抗生素类药物分析(9)讲稿

1、关于抗生素类药物的分析 (9)第一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月1、掌握抗生素类药物的类型、结构、质量和稳定性特点以及分析方法。2、熟悉各类抗生素药物的有关物质来源、特点和检查方法。3、了解抗生素药物的体内样品分析方法和临床监测应用。学习要求第二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月第一节 概述青霉素Penicillin 第三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月抗生素（antibiotics）抗生素是生物（包括微生物、植物、动物）在其生命活动中产生的（或并用化学、生物或生化方法衍生的），能在低微浓度下有选择抑制或影响它种生物机能的化学物质的总称。第四张，PPT共九十一页，

2、创作于2022年6月抗生素的来源不仅限于细菌、放线菌和霉菌等微生物，植物和动物也能产生抗生素。抗生素的应用也远远超出了抗菌范围。抗生素主要由微生物发酵、经化学纯化、精制和化学修饰等过程，最后制成适当的制剂。第五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月3、稳定性差2、活性组分易发生变异1、化学纯度较低特点：三多：同系物多；异构体多；降解物多第六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月根据产生抗生素的生物来源分类根据抗生素的作用对象分类根据抗生素的作用机制分类根据抗生素的化学结构分类抗生素的分类第七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月抗生素的分类分类（按结构）： 内酰胺类、 氨基糖苷类、

3、 四环素类、 大环内酯类、 多烯大环类、多肽类、酰胺醇类、 抗肿瘤类、其他抗生素类第八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月抗生素类药物的细菌耐药性 细菌耐药性（bacterial resistance）又称抗药性，指细菌产生的对抗菌药不敏感的现象，是细菌自身生存过程中的一种特殊表现形式。第九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月1、耐药性的种类固有耐药性 （intrinsic resistance）获得性耐药性 （acquired resistance）第十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2、耐药的机制（1）产生灭活酶，使抗菌药失活（2）抗菌药物作用靶位改变（3）降低细菌外

4、膜通透性（4）影响主动流出系统第十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月4、生物学法3、色谱法2、光谱法1、官能团的显色反应（一）鉴别试验抗生素药物的质量分析-内酰胺环的羟肟酸铁反应；链霉素的麦芽酚反应、坂口反应是检查抗生素灭活前后的抑菌能力，并与已知含量的对照品对照后进行鉴别。第十二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月4、其他指标3、与临床安全性密切相关的指标2、控制有机和无机杂质的指标1、影响产品稳定性的指标（二）检查结晶性、酸碱度、水分或干燥失重等溶液的澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂、炽灼残渣、重金属等。异常毒性、热原或细菌内毒素、降压物质、无菌等第十三张，PPT共九十一页

5、，创作于2022年6月1、微生物检定法（三）含量测定或效价测定是以抗生素对微生物的杀伤或抑制程度为指标来衡量抗生素效价（potency）的一种方法。测定方法可分为稀释法、比浊法和管碟琼脂扩散法优点1、灵敏度高2、与临床效果一致3、适用范围广4、可测定总效价缺点1、操作繁琐2、培养时间长3、测定误差大第十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2、理化方法优点1. 准确度高2. 简单、快速缺点1. 不一定代表生物效价2. 易受杂质干扰第十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月3、抗生素活性表示方法以效价单位表示，指每毫升或每毫克中含有某种抗生素的有效成分的多少用单位（u）或微克（g）表

6、示第十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月第二节 -内酰胺类抗生素一、化学结构与性质青霉素（penicillins）第十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月头孢菌素类（cephalosporins）第十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月青霉素第十九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月 氨苄西林（氨苄青霉素）第二十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月阿莫西林第二十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月头孢氨苄第二十二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月性质（1）酸性与溶解度游离羧基 酸性碱金属盐易溶与水，有机碱盐难溶于水第二十三张，PPT共九十一

7、页，创作于2022年6月（2）旋光性*青霉素类 ： C3 C5 C6 头孢菌素类 ： C6 C7第二十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（3）紫外吸收特征青霉素类 母核无明显UV 多数有苯环取代基 头孢菌素类 母核有共轭体系第二十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（4）-内酰胺环的不稳定性不稳定性因素四元环张力大 酰胺键易水解 干燥纯净 稳定 水溶液 不稳定 第二十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（某些金属离子）（温度）某些氧化剂失效降解青霉素类酸、碱、青霉素酶第二十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月二、鉴别试验（一）色谱法HPLC：tRTLC：Rf第

8、二十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（二）光谱法1、红外吸收光谱2、紫外吸收光谱特征峰最大吸收波长鉴定法第二十九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月1、羟肟酸铁反应（三）呈色反应-内酰胺类内酰胺类H2NOH HClNaOH，C2H5OH羟肟酸衍生物H+Fe3+呈色第三十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月3、其他呈色反应2、类似肽键的反应双缩脲和茚三酮反应第三十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2、重氮化-偶合反应1、钾、钠离子的火焰反应（四）各种盐的反应焰色反应K+紫色Na+鲜黄色普鲁卡因青霉素红色的偶氮染料沉淀第三十二张，PPT共九十一页，创作于2022年

9、6月3、青霉素盐的沉淀反应青霉素钾青霉素钠H2OHCl白色沉淀第三十三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月三、特殊杂质的检查特殊杂质高分子聚合物有关物质异构体HPLC杂质吸光度限量第三十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月四、含量测定（一）高效液相色谱法适用于本类药物的原料药、各种制剂及生物样本的分析测定第三十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月第三节 氨基糖苷类抗生素链霉素 庆大霉素 卡那霉素新霉素 巴龙霉素 硫酸奈替米星硫酸西索米星 硫酸依替米星碱性环己多元醇第三十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月一、化学结构与性质1、化学结构链霉胍 + 链霉糖 + N-甲

10、基-L-葡萄糖胺 链霉素链霉双糖胺苷元糖第三十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月链霉胍链霉糖N-甲基-L-葡萄糖胺第三十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月链霉胍链霉糖N-甲基-L-葡萄糖胺第三十九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月巴龙霉素D-葡萄糖胺+脱氧链霉素+D-核糖+巴龙霉糖巴龙胺巴龙二糖胺第四十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月庆大霉素 糖 苷元 绛红糖胺 + 脱氧链霉胺 + 加洛糖胺 糖 第四十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月绛红糖胺紫素胺2-脱氧链霉胺加洛糖胺N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺第四十二张，PPT共九十一页，创作于202

11、2年6月绛红糖胺紫素胺2-脱氧链霉胺加洛糖胺N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺第四十三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月庆大霉素C复合物 庆大霉素C1 R=H R1、R2=CH3 庆大霉素C2 R=R2=H R1=CH3 庆大霉素C1a R、R1、R2=H 庆大霉素C2a R=CH3 R1= R2=H 庆大霉素C2b R=R1=H R2=CH3第四十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2、性质（1）溶解度与碱性（2）旋光性（3）苷的水解与稳定性（4）紫外吸收光谱含多羟基：碱性基团：3.4.5氨基糖链霉素： pH57.5最稳定链霉素：230nm第四十五张，PPT共九十一页，创作于

12、2022年6月（一）茚三酮反应二、鉴别试验羟基胺类-氨基酸类茚三酮蓝紫色化合物Ch.P：硫酸小诺米星第四十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（二）Molisch试验 羟甲基糠醛（含六碳糖结构氨基糖苷类酸性水解产物）-萘酚蒽酮红紫色蓝紫色第四十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月N-甲基葡萄糖胺反应（三）乙酰丙酮OH-吡咯衍生物对二甲氨基苯甲醛H+红色（Elson-Morgan反应）巴龙霉素第四十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月(缩合)第四十九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月红色对二甲氨基苯甲醛H+第五十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月 麦芽酚反

13、应（四） 链霉糖特有反应H+分子重排第五十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月紫红麦芽酚第五十二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月链霉胍特有反应（或-萘酚）8-羟基喹啉坂口反应（五） -萘酚第五十三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（六）硫酸盐反应鉴别一：+氯化钡，白色沉淀；沉淀在盐酸或硝酸中不溶解鉴别二：+醋酸铅白色沉淀；沉淀在醋酸铵或氢氧化钠中溶解。第五十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（七）色谱法2、高效液相色谱法1、薄层色谱法薄层板：硅胶展开剂：氯仿-甲醇-浓氨水显色剂：茚三酮或碘蒸汽比较供试品和对照品溶液的色谱图第五十五张，PPT共九十一页，创作于

14、2022年6月1、红外吸收光谱2、紫外吸收光谱（八）光谱法硫酸阿米卡星、妥布霉素、硫酸庆大霉素硫酸庆大霉素 无共轭双键系统，在紫外区无吸收。第五十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（一）链霉素中链霉素B的检查三、有关物质及组分分析链霉素B（甘露糖链霉素）1. 来源 反应中间体 2. 方法 TLC中的对照品法 （BP）第五十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月薄层板展开剂溶液配制点样量显色剂判定法第五十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月对微生物的活性无明显差异毒副作用和耐药性不同发酵菌种不同工艺差别C组分比例不一致规定控制各组分的相对百分含量ChPUSPBPJP庆大霉

15、素C组分的测定（二）第五十九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月max = 330nm衍生化原理 1.第六十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月1-烷基-2-烷基硫代异吲哚衍生物第六十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月RPHPLC方法 2.规定 C1 2550% C1a 1540% C2a +C2 2050%计算 3.峰面积归一化法第六十二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月讨论（1）柱效（2）流动相（3）衍生化试剂与衍生物的稳定性（4）离子对试剂浓度影响第六十三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（四）硫酸盐测定络合滴定法HPLC法第六十四张，PPT共九十一

16、页，创作于2022年6月三、 含量测定微生物检定法HPLC法第六十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月HPLC法离子交换、离子对、反相HPLC法需进行衍生化或采用电化学检测器、蒸发光检测器第六十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月第四节 四环素类抗生素一、化学结构与性质1、化学结构tetracyclinesABCD第六十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月123456789101112第六十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月第六十九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月四环素（TC）tetracycline第七十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月金

17、霉素 (CTC) chlortetracycline氯四环素第七十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月土霉素 (OTC) oxytetracycline氧四环素第七十二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月多西环素 (DOTC) doxycycline脱氧土霉素第七十三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月美他环素（METC） metacycline第七十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月第七十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2 、性质（1）酸碱性与溶解度1.与酸、碱均能成盐2.强酸或强碱中溶解度 酚羟基、烯醇型羟基 弱酸性二甲胺基 弱碱性第七十六张，PP

18、T共九十一页，创作于2022年6月（2）旋光性有不对称C原子，有旋光性 第七十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（3）紫外吸收和荧光性质UV：土霉素酸性溶液353nm 270290 多西环素酸性甲醇液349nm 325363荧光：土霉素 酸性降解绿色蓝色绿色黄色金霉素土霉素四环素碱性降解加热蓝色第七十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（4）不稳定性1.）差向异构化淡黄黑蓝色荧光ETC第七十九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月差向四环素第八十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（土霉素、多西环素不易差向异构化）第八十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2.）降解反应（1）酸性下降解max = 445nmmax = 435nm橙黄色第八十二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月脱水四环素第八十三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月TCETCATCEATC第八十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月（2）碱性下降解（荧光）第八十五张