组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

1、精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 # 精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载 组蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 的研究进 展【摘要】 在肿瘤的表观遗传学研究 中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生 发展起重要作用。正常细胞体一旦出现 核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡， 即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行 为的改变而诱发肿瘤。组蛋白去乙酰化 酶(hi

2、stone deacetylases，HDACs) 催化组 蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与 去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转 录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸 多过程密切相关。从组蛋白去乙酰化酶 HDACs 的结构分类及其与肿瘤发生发 展关系两方面对 HDACs 做一综述。【关键词】 组蛋 白去 乙酰 化酶 (HDACs);肿瘤;表观遗传学Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development of 精选公文范文，管理类，工作总结类，

3、工作计划类文档，感谢阅读下载 tumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation

4、and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene， cell cycle， apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.Key word

5、s: histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics 肿瘤的发生是一个复杂的病理过 程，受多重因素的影响，包括个体遗传 因素、环境因素、物理化学因素、分子 生物学因素等等。随着生命科学的迅速 发展和有关肿瘤致病机制和发病机制的精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载分子生物学研究的深入开展，分子生物 学因素在肿瘤发生中的突出作用被逐步 揭示，影响细胞生长、增殖的基因和参 与细胞生长增殖调控的各种因子的失活 成为肿瘤发生的关键诱因。随着生命科 学的深入发展

6、，对肿瘤的致病和发病机 制的分子生物学研究为开发低毒高效针 对特异性分子靶标的抗肿瘤药物提供了 基 础 1 。 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 (histone deacetylases，HDACs) 是维持染色体的基 本组成单位核小体中组蛋白乙酰化平衡 的关键酶类之一，其催化组蛋白的去乙 酰化作用，与基因转录抑制密切相关， 牵涉到促基因沉默的诸多过程，是抗肿 瘤药物设计中的热门靶标 2 。就 HDACs 的表观遗传学作用、分类及结构、与肿 瘤发生发展的关系作一综述，以期为后 续抗肿瘤研究提供新的思路。1HDACs 的表观遗传学作用 表观遗传学 (epigenetics)是不涉及 DNA 序列

7、改变的可遗传的基因表达变化 研究3 ，在其诸多形式中，组蛋白的共 精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 3 精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 价修饰占有重要地位，其与基因的表达 调控密切关联，包括磷酸化、乙酰化、 甲基化修饰等。组蛋白乙酰化及去乙酰 化修饰是最重要的方式，是基因表达调 控最主要的驱动力 4 ，此可逆的动态修 饰组蛋白乙酰基转移酶

8、(HAT) 和 HDACs 共同催化，共同控制染色质各区域核心 组蛋白的乙酰化程度。组蛋白的乙酰化 程度与转录活性密切相关：转录活动区 域核心组蛋白的乙酰化密度高，而不活 动区域乙酰化密度低 5 。HAT 促使染色 体的解聚，激活转录 ;而 HDACs 则封闭 DNA ，进而抑制转录过程。在正常生理 状态下， HAT 与 HDACs 对组蛋白乙酰 化作用的调控处于平衡状态。而细胞在 发生转化的状态下， HDACs 的活性明显 增强，使得原有的基因表达平衡状态被 打破，导致一些影响细胞增殖和调控细 胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞 恶变 6。HDACs 成为表观遗传学中抗肿 瘤药物设计的重要和

9、潜力靶点。2 HDACs 分类及结构特点分类基于酵母种系发育中的不同HDACs 的结构同源性分析 7 ，真核生物HDACs 被分成 4 类：类 HDACs 与酵 母 Rpd3 具有同源性，包括 HDAC1 、HDAC2 、HDAC3 、HDAC8; 类 HDACs与酵母 Hda1 具有同源性，包括 HDAC4 、HDAC5 、HDAC6 、HDAC7 、HDAC9 和HDAC10 ，其根据催化区域的不同又可 分为 2 类： a类具有一段催化区域， 包 括 HDAC4 、HDAC5 、HDAC7 和 HDAC9 ， b 类具有两段催化区域，主要包括HDAC6 和 HDAC10; 类 HDACs

10、即沉默 信 息 调 节 因 子 2(silent information (Sir2-related enzymes， sirtuins)，其是烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 (nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+) 依赖的组蛋 白去乙酰化酶类 ;类 HDACs 主要是regulator2 ，Sir2)- 相 关 酶 类HDAC11 ，其与、类 HDACs 差异较 大而被独立划归一类。 HDACs 家族各成 员主要定位于细胞核与细胞质中，另有 精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载 # 精选公文范文， 管理类，工作总结

11、类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载 少部分定位于胞质细胞器如线粒体中 （主要是类 HDACs 中的 SIRT3、SIRT4 与 SIRT5），HDACs 发挥催化作用的目标 蛋白种类繁多， 常见如抑癌蛋白 p53、热 休克蛋白 HSP70、Smads 蛋白家族等， HDACs 正是通过与催化多种生理过程 中的关键蛋白而在调控肿瘤进程中发挥 重要作用。结构特点 类 HDACs 类 HDACs 中 的 HDAC1 已被研究证实， 其磷酸化可以促 进酶本身的催化活性及催化复合物形 成，磷酸化发生于 HDAC1 中 421 位丝 氨酸位点 Ser421 与 423 位丝氨酸位点 Ser423。运用 K

12、-trap（K- 抗酒石酸酸性磷 酸酶 ）亲和树脂对 HDAC1 进行纯化， SDS（聚丙烯酰氨凝胶电泳 ） 分离 K-trap 纯化的 HDAC1 ，考马斯亮蓝染色 检测蛋白，运用质谱法鉴定磷酸化基团， 显示 HDAC1 分子量标识物大小分别为 75 000、66 000，其他种类 HDACs 即 精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文，管理类，工作总结类，工作

13、计划类文档，感谢阅读下载 HDAC2 、HDAC3 与 HDAC蛋白鉴定分析应用 Clustal法完成，HDAC1 、HDAC2 、HDAC分别 482、4、377 种氨基酸构成9。类 HDACsa 类 HDACs 研究证实 10， a 类 HDACs 一 段 保 守 的 锌 结 合 域 HDAC4 催化序列与类 HDACs 相 区别的特征是一段锌离子结合域，其容 纳了 2 种自分子中心分离的蛋白片段 （图 1A）。第 1 个片段形成了 1 个 17-氨基酸 环（L 1-2，） 其贡献了 3 个锌离子配体：His665，Cys667,和 His678（图 1A） 。第 2个 片 段 是 1 含

14、 35 个 残 基 的 插 入 体（ -67- 3- 4，） 形成了 1 个螺旋结构， 紧 接着 1 个包含其尖端第 4 锌配体 Cys751 的 - 发夹结构。值得注意的是，这 4 个 锌配体在所有的 a类 HDACs 中均高度 保守，但在其他种类的 HDACs 中缺失。 此锌结合域与环结构方面不同点的存在导致 HDAC4 相比 HDAC及 HDAH 拥有一个更活跃的活性位点 （图 1B、C）。同时，在 HDAC8 、 HDLP 及 HDAH 中并不存在催化醋酸盐反应产物释放的水性 通道 （图 1B、C）。 晶胞分析的结果显示，在位于锌结 合域的 Cys669 与来自于邻近分子的 Cys70

15、0之间，有一分子内部的二硫键形 成。为排除此二硫化物对抑制物与活性 位点间作用可能的影响，对野生型 （WT 型 ）HDAC4 与 HDAC4 催化序列功能性 突 变 体 （GOF-HDAC4cd）（ 包 括 含 有 C669A/C700A 两个突变体与 C700A 单 一突变体 ）的抑制物结构均进行了论证， 结果显示突变体的结构与相应的无突变 的野生型及排除紊乱状态下的锌结合域 突变体蛋白相同。证明 HDAC4cd- 抑制 剂复合物的结构域在空间弯曲折叠，且 分子内部的二硫带在某些部位已将其封 闭。b 类 HDACs 有研究证实 11,b 类 HDACs 的 HDAC10 是一种含有 669

16、个氨基酸残基的多肽， 其 N-末端的 Hda1 相关去乙酰化序列与 C-末端的亮氨酸富 集序列构成组合式的结构。如图 2 示， HDAC10 的去乙酰化序列 (DAC) 用白框 表示，亮氨酸富集序列 (LRD) 用阴影框来 阐明。另 HDAC10 的去乙酰化序列与 HDAC6 对应的区域的相同及相似度亦 在图中反映，即 HDAC10 两段乙酰化序 列与 HDAC6 的对应序列的相同 /相似度 分别为 54%/62%与 53%/60%。;S*3 图 1HDAC4 结合态的催化序列结构模式图 10Figure 1Structural diagram of catalytic sequences o

17、f HDAC4 in bound state PSa6132;S*2图 2b 类 HDACs 的 HDAC10 序 列 及 与 HDAC6 比 较 Figure 2Sequence comparison of HDAC10 and HDAC6 类 HDACs 哺 乳 动 物 有 7 种 Sir2-related enzymes， sirtuins ，即类 HDACs ，包括 SIRT1-7。所有成员均含 有一段 NAD+ 依赖的催化核序列，其扮 演 着 单 -ADP- 核 糖 基 转 移 酶 (mono-ADP-ribosyl transferase (ART) 或 者 NAD+ 依赖的去乙酰

18、化酶 (DAC) 的角色，此催化序列两端环绕着可变长度的 N- 末端与 C-末端序列，在细胞内不同的 sirtuins 其定位不同。如图 3 示， SIRT1 与 SIRT5 只具有 DAC 活性， SIRT4 与 SIRT6 只具有 ART 活性，而 SIRT2 与 SIR3 具有 DAC 与 ART 两种活性 ;在细胞 定位方面， SIRT1 主要定位于常染色质 中 ， SIRT2 重 要 定 位 于 细 胞 质 中 ， SIRT3-SIRT5 则主要定位于细胞线粒体 中，而 SIRT7 则定位于细胞核仁中 12。 图 3类 HDACs 各成员功能、胞内 定位及大小比较 12Figure

19、3Comparison of function ，intracellular localization ，andsize of Class HDACs类 HDACsGao 等13 运用 cDNA 克隆预测到人类 HDAC11 氨基酸序列， 揭示了 HDAC11 拥有 347 个氨基酸的开 放阅读框 （对应分子量为 39 000）。基因数 据库的专家预测 HDAC11 基因定位于人类染色体，长度上跨越 25 kb，包含 9 个外显子与个内含子，在氨基酸水平的序列比较显示： HDAC11 的整个蛋白组成 与 已 知 的 HDACs 家 族 成 员 (HDAC1-HDAC10) 仅 有 微 小 的

20、同 源 性 (包括酵母菌 HOS3 蛋白 )，但 HDAC11 包含有对去乙酰化功能具有潜在重要作 用的所有 9 部分保守序列， HDAC11 与 HDACs 家族的其他成员共同揭示了一 个假定的催化核序列，此序列可能包括 了几乎所有在真核生物 HDACs 与原核 生物 HDAC- 相似蛋白中存在的活性不变 催化序列。3HDACs 与肿瘤发生发展的关 系HDACs 乙酰化不同种类的细胞核 转录因子和蛋白等，抑制多种抑癌蛋白 的表达且与多种癌基因密切关联，导致 细胞过度增殖和肿瘤发生 14。诱导染色质重塑，抑制基因转录HDACs 催化的核心组蛋白 N-末端 尾部区域赖氨酸残基的去乙酰化在诱导 基

21、因沉默中发挥重要作用，其通过去乙 酰化修饰使组蛋白带正电荷，从而与带负电荷的 DNA 紧密结合，染色质呈致密 卷曲的阻抑结构， 抑制转录 15 。研究证 实，t(15;17) (q22;q21)是急性早幼粒细胞 白血病 (APL) 最常见的染色体易位， 编码 的 融 合 蛋 白 PML- RAR 能 异 常 募 集Sin3A/Sin3B 、HDACs 而抑制 RA 反应基因的转录，导 致髓系细胞成熟障碍。 RAR 是核内激素 受体超家族， 与 RA 的另一受体 RXR 形 成 RAR/RXR 异二聚体，异二聚体与 DNA 结合以后能募集转录抑制复合物 N-CoR-mSin3-HDAC 而抑制

22、RA 反应基 因的转录 16 ，进而导致 RA 反应基因发 生沉默。类 HDACs 中的 HDAC1 及HDAC2 与 RbAp48 、SAP18 、SAP30 共同构成 Sin3 复合物而 发挥作用， TGF-/BMP信号通路基因即 以此复合物作为靶点。 BMP 信号系统可 致 Smad1 蛋白发生磷酸化，在小鼠软骨 细胞中其促使与 Smad4 蛋白发生作用， Sin3 复合物此时即与 Smad 蛋白作用而 抑制 TGF-/BMP 信号系统中的目的基 因17。作用于细胞周期的相关因子，影响 细胞增殖与分化肿瘤的发生通常表现为细胞周期失 去正常的信息调控而处于紊乱无序的状 态。在细胞周期中，

23、细胞 G1 期向 S 期进 展和 G2 期进入 M 期是细胞周期的两个 限制点 (restrict point)，肿瘤细胞的异常增 殖的顺利进行需要以下 3 个条件 :一是 p21WAFI/CIP1 抑制因子 (一种重要的细 胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 CDKI) 低 水平 ;二是细胞周期素 (cyclin) 及周期蛋 白 依 赖 激 酶 (cyclin-dependent kinase,CDK) 及 激 酶 系 列 的 活 性 ， 如CDK2 等;三是人类视网膜母细胞瘤相关基因(RB)的含量足够并磷酸化激活，因 为 RB 是 G1 期 cyclin/CDK 特异性的底 物18。HDACs 可

24、通过影响以上肿瘤细 胞异常增殖的 3 种作用因子而对肿瘤细 胞的增殖分化产生重大影响抑制 p21WAFI/CIP1 基因表达，调控 肿瘤细胞增殖分化 Wilson 等19 阐明 类 HDACs 的重要成员 HDAC4 在小肠和 盲肠增生部位表达而其分化时期明显减 少，在体外培养的克隆癌细胞 HCT116 中运用的 SiRNA 干扰技术下调 HDAC4 的表达，发现可诱导其生长抑制、延缓 异种嫁接的肿瘤的生长而增加 P21 的转 录。此外，利用免疫共沉淀及序列免疫 共沉淀作用分析阐明 HDAC4 依赖 Sp1 与 P21 邻近启动子结合，可能直接通过 HDAC4-HDAC3-N-COR/SMRT

25、 共 阻 遏 复合物来完成，而 HDAC4 或 SMRT 的 下调提高了邻近的 P21 启动子基因座的 组蛋白 H3 乙酰化水平，证实了 HDAC4 通过抑制 P21 的表达而成为一个新型的 克隆癌细胞生长增殖的调控因子。 此外， 依赖 SP家族对 P21的负性调控作用也有 证实表现在类 HDACs（如 HDAC1 、 HDAC2 及 HDAC3） 等的分子生物学功能 中20。作用于细胞周期蛋白及蛋白激酶， 影响肿瘤发生发展 Rampalli 等21发现 在乳腺癌细胞系中 SMAR1（ 一种基质相 关蛋白 ）160-350 位点通过募集作用与HDAC1 的一种复合物结构 -SIN3 及视网 膜

26、母细胞瘤袋蛋白结合，新形成的复合 物通过对 cyclin D1 的启动子上游长达 5 kb的基因座去乙酰化而发挥 cyclin D1 启 动子的抑制作用，且发现在此乳腺癌细 胞 系 中 cyclin D1 的 高 诱 导 表 达 与 SMAR1 水 平 的 降 低 有 明 显 关 联 ; 而 Iguchi 等22 在胰岛素瘤细胞中用染色 质免疫沉淀法显示：增长的 sex-determining region Y-box 6(即 SOX6) 表达可明显诱导 cyclin D1 的启动子的 H3 与 H4 的乙酰化水平，用 HDACs 抑 制剂和免疫共沉淀分析显示 SOX6 通过 与 HDAC1

27、及 - 连珠蛋白作用而抑制 cyclin D1 的活性。说明类 HDACs 中 的重要成员 HDAC1 在影响肿瘤细胞周 期方面有重要作用。与 Rb 基因相互作用，影响肿瘤细胞 周期 Siddiqui 等23发现，激活 Rb 基因 蛋白产物视网膜母细胞瘤相关基因抑制 蛋白 (RB)调介 cyclin A 、cdc2、拓扑异构 酶 等的启动子的去乙酰化状态， 且此 去乙酰化依赖 HDACs 而发挥作用，证实 RB 不仅与转录因子 E2F 结合，且通过 LXCXE 基 序 与 多 重 共 抑 制 分 子 （ 如 HDACs） 发生相互作用 24。作用于细胞凋亡相关蛋白，影响细 胞凋亡过程Escaf

28、fit 等25发现，在 Jurkat 细胞 （人 T 细胞淋巴瘤细胞 ）中，类 HDACs 中的 HDAC3 作为多种促凋亡基因的核 抑制子，其易以一种细胞和物种非依赖 性的方式发生蛋白水解分裂，此分裂依 赖于半胱天冬酶 （caspase且） 导致 HDAC3 的 C- 末端部分的缺失。 HDAC3 的此种 分裂激活了一种靶向于 HDAC3 的抗凋 亡基因 -Fas 编码基因的组蛋白乙酰化与 转录活性，进而通过死亡受体途径而诱 导 Jurkat 细胞凋亡。另 Zhu 等26发现， HDAC2 在大部分克隆肿瘤组织与 APC 抑癌基因不足的小鼠的正常黏膜及腺瘤 中高水平表达，于在 APC 缺失的

29、 HT-29 肿瘤克隆细胞中，小分子 RNA（siRNA）精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载对高表达的 HDAC2 的干扰作用可足够 诱导凋亡，表明此同工酶 (HDAC2) 在抑 制 HT-29 肿瘤克隆细胞的凋亡中发挥特 殊作用。联合血管生成因子，影响肿瘤组织 血管移行与形成Ha 等27 发现血管内皮生长因子 (VEGF) 在内皮细胞中通过一种 VEFG 受 体 2-磷脂酶 C-蛋白激酶 C(PKC)- 蛋白激 酶 D(PKD) 依赖的途径刺激类 HDACs 中的 HDAC5 的磷酸化与核内输出

30、，在 PKD 依赖的磷酸化中一 HDAC5 特异性 缺 失 的 突 变 体 抑 制 VEGF 介 导 的NR4A1( 一种血管生成中的寡核受体 )的 表达、内皮细胞的移行与体外血管的形 成。运用 siRNA 技术沉默 HDAC5 ，发 现成纤维细胞生长因子 2(FGF2)与包括 Slit2 在内的血管生长导向因子的表达受 到明显抑制，说明 HDAC5 亦可通过抑 制对血管内皮细胞的毛细管式 “芽生 ”起 重要作用的血管生成基因 (如 FGF2 与Slit2) 发挥抗血管形成作用 28。 精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 17 精选公文范文， 管理类，工作总结类，工

31、作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 在众多内源性促血管生成物质 中 ,VEGF 与肿瘤血管生成关系十分密 切。朱芳等 29研究发现： VEGF 低表达 的细胞株不出现血管生成拟态现象， VEGF 高表达的细胞株不一定出现血管 生成拟态现象，而有血管生成拟态现象 的细胞株 VEGF 表达高，说明 VEGF 与 血管生成拟态形成有一定关系，只有 VEGF 表达高的细胞才有形成血管生成 拟态的潜能。 HDACs 通过

32、与 VEGF 相互 作用而影响组织血管移行与形成。Wang 等30 亦发现类 HDACs 中 的 HDAC7 通过 PKC/PKD 依赖的途径完 成 VEGF 介导的磷酸化及核内输出，此 种 VEGF 介导 HDAC7 的分子反应的信 号通路对于 VEGF 诱导的内皮细胞的分 化与移行是必需的，其通过抑制依赖或 不依赖肌细胞促进因子 2(MEF2) 基因的 表达而调控内皮细胞的功能 31; 除此之 外 , 类 中 的 HDAC4 、 HDAC5 亦 可 VEGF 介导完成磷酸化，其核内输出过 程可不完全依赖于 VEGF 完成，提示其可能作用于不同的靶点而在 VEGF 诱导 的血管生成过程中发挥

33、作用 28此外， Hait 等32 发现 HDACs 是S1P(鞘氨醇膦酸酯 )在细胞内的直接靶 标，其最初是一种存在于细胞核中具有 生物活性的脂质信使， 2 型鞘氨醇激酶 (sphK2)产生。 SphK2 选择性聚集在编码 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21 或 转录调节因子 c-fos 的基因启动子上。S1P通过特异性结合 HDAC1 和 HDAC2 ， 抑制其活性，进而保护组氨酸末端赖氨 酸不被去乙酰化，从而提高组蛋白 H3 乙酰化的程度，促进转录。4 展望HDACs 作为催化组蛋白去乙酰化 作用的关键酶类，以其参与肿瘤细胞生 长增殖与表达调控等诸多过程，在肿瘤 发生发展的表观遗传学研

34、究中日益引起 学术界的关注与重视。现今研究多集中 在已有的具备 HDACs 抑制活性的抗肿 瘤药物的化学修饰与结构改造，以增强精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载 = 精选公文范文， 管理类，工作总结类，工作计划类文档， 欢迎阅读下载 = 其药效及减轻毒副作用等， 而从 HDACs 结构特点与生物学功能本身出发设计作 用于特定靶点与特定通路的抗肿瘤药物 尚在少数。随着结构生物

35、学与计算机辅 助药物设计等学科的发展，以 HDACs 为靶点开发具有抗肿瘤活性的新型 HDACs 抑制剂必将具有广阔的前景。GOLDBERG A D,ALLIS CD,BERNSTEIN :a landscape takes shapeJ.Cell,2007,128(4):635-638.MINUCCI S,PELICCI Pdeacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for 2006,6(1):38-51.cancerJ.NatRevCancer陈忠南 ,徐克前 .表观遗传学药物FK22

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