血液系统疾病的肝脏表现

1、血液系统疾病的肝脏表现血液系统疾病常累及肝脏，并导致黄疸、肝脾肿大、肝占位、门静脉或肝静脉血栓形成等，严重者可导致肝衰竭。肝脏生化学指标异常包括转氨酶升高、胆红素升高、球蛋白特别是免疫球蛋白升高等。本文将简要总结血液系统疾病累及肝脏的常见临床特征，以期对提高此类疾病的认识和诊疗水平有所帮助。一、以黄疸（非结合型胆红素增高为主）为主要表现的血液疾病溶血可主要发生在血管内（红细胞在血管中破坏，多为急性溶血）或血管外（红细胞在单核-巨噬细胞系统中破坏，多为慢性溶血）。红细胞破坏导致非结合型胆红素增多，一旦超过肝细胞摄取、结合与排泌功能，即可引起溶血性黄疸。急性溶血时，还可有发热、寒战、头痛、黄疸和血

2、红蛋白尿。慢性溶血，可伴有贫血、脾大，约半数患者可出现胆色素性结石。溶血的主要病因包括：IgG抗体（温型）介导的自身免疫性溶血（原发性自身免疫性溶血，与其他自身免疫性疾病、免疫缺陷、淋巴增殖性疾病及实体瘤相关的溶血，以及药物诱导的溶血等），IgM抗体（冷型）介导的自身免疫性溶血（冷凝集素病，以及肺炎支原体或EB病毒感染后），遗传性红细胞膜异常（如球形、椭圆形、棘形或口形红细胞增多症等），获得性红细胞膜异常如阵发性睡眠型血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）和毛细胞性贫血等，血红蛋白异常（地中海贫血、镰状红细胞贫血等），红细胞酶的异常（葡萄糖

3、6磷酸脱氢酶缺乏等），微血管病性溶血（弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、妊娠HELLP综合征等），以及某些病原体感染（疟疾、巴贝虫病及巴尔通体感染）。溶血性疾病导致黄疸的特点明显，即非结合型胆红素升高，伴外周血网织红细胞升高和乳酸脱氢酶升高，多不伴丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）或-谷氨酰转移酶（gamma glutamyl transpeptidase，GGT）异常。以上各种疾病的诊断需要结合病史、体征、外周血细胞形态、骨髓细胞学及组织学检查，以及有针对的酶学、免疫学及病原学检查，

4、必要时进行流式细胞术及基因检测。溶血性疾病需要与以非结合型胆红素升高为主的先天性非溶血性黄疸相鉴别（Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征），其特点是非结合型胆红素增高，无贫血表现、不伴网织红细胞增高、无红细胞形态及功能异常。另外，暴发性Wilson病患者常出现Coombs试验阴性的溶血性贫血，其肝脏生化学特点是天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）ALT2.2，总胆红素（total bilirubin，TBil）ALP4，伴有凝血酶原时间明显延长。二、以单克隆性高免疫球蛋白血症为主要表现的血液系统疾病在临床上，血清球蛋白增高多因免疫球

5、蛋白增高所致。多克隆性免疫球蛋白升高主要见于自身免疫性肝病等，而单克隆性免疫球蛋白增高，主要见于以下血液系统疾病。1.多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）：MM是一种来自生发中心的克隆性B细胞疾病，导致单克隆性免疫球蛋白异常增高，并出现高钙血症、贫血、骨痛和肾脏损害等一系列异常表现。血清蛋白电泳可见M蛋白，血、尿中可见游离轻链异常增高，免疫固定电泳可见异常的单克隆免疫球蛋白；骨髓中可见大量异常增殖的浆细胞；影像学检查可见明显骨质破坏呈穿凿样。约58%的MM患者在病程中可出现肝脾肿大，并伴有腹水、门静脉高压等表现。2.华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglob

6、ulinemia，WM）和B细胞淋巴瘤：WM是一种少见的以血清中出现单克隆IgM为主要特征的惰性淋巴细胞肿瘤，其发病率较低，临床表现有高度异质性。部分B细胞淋巴瘤患者也会出现异常增高的单克隆性球蛋白血症。肿瘤细胞累及肝脾等脏器，会导致肝脾肿大；本病的确诊需要通过免疫组织化学染色或流式细胞术检测，或包括MYD88 L265P在内的基因突变检测。3.原发系统性轻链型淀粉样变性：淀粉样变性是由于淀粉样蛋白沉积所导致的组织和器官损伤，可累及肾脏、心脏、肝脏、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体、血管等多种器官和组织。累及肝脏时，可有肝脏体积增大、ALP升高，病理检查可见刚果红染色阳性的淀粉样物质呈线样沉积于

7、窦周隙，导致肝细胞萎缩及窦性门静脉高压，少数沉积于汇管区及血管壁内。分为原发系统性轻链型淀粉样变性和继发淀粉样变性，前者可见血清免疫球蛋白升高，免疫电泳可见M条带，累及肝脏时免疫组织化学染色可见或轻链染色阳性。三、以肝脾肿大（浸润性）为主要表现的血液系统疾病1.淋巴细胞白血病：在急性淋巴细胞白血病，肿瘤细胞常浸润肝脏并引起肝脏肿大和肝功能异常，但临床上通常无相关症状或症状轻微。有研究显示，95%以上的急性淋巴细胞白血病患者有肝脏浸润，且肿瘤细胞浸润多局限于汇管区。大量白血病细胞浸润肝脏时，可导致急性肝衰竭。在慢性淋巴细胞白血病，可出现全身淋巴结肿大、肝脾肿大和骨髓衰竭，晚期可有肝脏功能明显受损

8、。2.淋巴瘤：淋巴瘤是一类起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，可发生在身体的任何部位。其临床表现多样，主要包括无痛性淋巴结肿大、肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，可伴发热、盗汗及消瘦等全身表现。淋巴瘤引起的继发性肝脏受累较为常见，可发生于约50%的非霍奇金淋巴瘤和20%的霍奇金淋巴瘤患者。临床表现为淋巴结肿大、肝大、转氨酶和ALP中度升高。约90%肝脏的淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤。肝脾T细胞淋巴瘤是一种特殊的侵袭性外周T细胞淋巴瘤，淋巴结肿大主要见于脾门周围，伴有三系细胞减少。原发性肝淋巴瘤是指局限于肝脏和肝周淋巴结的淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例小于1%。患者常有ALP、胆红素和乳酸脱氢酶升高，

9、影像学上多表现为孤立性肿块。本病需要肝活检及免疫组织化学染色来明确诊断。3.噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）：HLH是一种以巨噬细胞和细胞毒性T细胞过度激活为特征的炎症性疾病，严重者可危及生命。HLH可见于各年龄组人群，不仅发生在遗传易感性免疫缺陷患者，也越来越多地见于自身免疫性疾病、严重感染、恶性肿瘤或免疫抑制患者。临床表现为持续发热、黄疸、肝脾肿大，外周血细胞进行性减少，伴有转氨酶升高、凝血酶原活动度下降，最后可发生肝衰竭。比较有特征的实验室检查包括甘油三酯、铁蛋白及可溶性白细胞介素2受体水平升高，纤维蛋白原水平及

10、自然杀伤细胞活性降低。在骨髓、肝脾或者肿大的淋巴结中见到明显噬血现象是诊断本病的重要条件，但确诊需要结合病史、体征、其他实验室检查，以及有针对性的免疫学及相关细胞因子检测。4.朗格汉斯细胞组织增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）：LCH是病因未明的少见炎症性肿瘤疾病，可能与体细胞MAPK/ERK通路基因突变有关。可累及皮肤、骨骼及肝脏等任何器官，肝脏受累时可表现为反复的ALP增高、黄疸、肝大和肝占位。其确诊主要依靠病理学检查，免疫组织化学染色CD1a、S-100和Langerin阳性。四、以门静脉和肝静脉系统血栓形成为主要表现的血液系统疾病易栓症是指由于

11、凝血因子、抗凝蛋白、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素，所导致的高血栓栓塞倾向（主要为静脉血栓栓塞症）。遗传性易栓症主要包括抗凝蛋白缺陷（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺陷等）、凝血因子缺陷（活化蛋白C抵抗症、凝血酶原G20210A突变及异常纤维蛋白原血症等）及纤溶蛋白缺陷等。获得性易栓症包括获得性易栓疾病抗磷脂综合征、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）和阵发性睡眠性血红蛋白尿症等、获得性易栓因素（手术、产期制动、高龄及妊娠等）。易栓症累及肝脏时，主要表现为门静脉系统和/或腔静脉系统血栓，前者包括急性血栓、慢性血栓、门静脉海

12、绵样变性；后者包括布-加综合征。因此，在临床遇到门静脉或肝静脉系统血栓形成的病例，应仔细寻找其潜在病因，在鉴别诊断时应考虑到能够导致易栓症的各种病因。1.抗磷脂综合征：抗磷脂综合征一种以动静脉血栓形成、习惯性流产以及抗磷脂抗体阳性为主要特征的非炎性自身免疫性疾病。本病累及肝脏时，可引起肝静脉或门静脉血栓形成，表现为布-加综合征、肝窦阻塞综合症（静小脉阻塞病），并导致门静脉高压和肝硬化的表现。2. MPN：MPN也称慢性骨髓增殖性疾病（myeloproliferative diseases，MPD）是由于体细胞（造血干细胞）基因突变（JAK2-V617F）所导致的定向造血干细胞克隆性、骨髓增殖性

13、疾病，以骨髓过度造血为特征。主要包括慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）、原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）、真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）及原发性血小板增多症（essential thrombocytosis，ET）等。其突出临床表现为高凝状态，并可有发热、盗汗、乏力及恶液质等全身表现。CML外周血有白细胞明显升高，ALP降低，血小板增多。患者常有脾大，而肝大较少见。PMF是克隆性干细胞疾病，以骨髓组织过度纤维化、造血功能衰竭及髓外造血所致肝脾肿大为特征。老年人多见，诊断时多无症

14、状，但可有进行性疲劳、呼吸困难，或因脾大、脾梗死所致的饱腹感。在疾病早期，红细胞和小板计数可正常甚至升高；而在晚期骨髓造血严重受损时，可见全血细胞明显减少。髓外造血可导致90%患者脾大，40%70%患者肝大，且部分患者在脾切除后出现肝进行性增大。PV早期以红细胞及全血细胞增多为主，而ET以血小板异常升高为主，部分患者有肝脾肿大。二者均可伴发骨髓纤维化，因骨髓造血组织减少、髓外造血而出现严重肝脾肿大。3. PNH：PNH是由于体细胞基因突变导致红细胞膜上的锚蛋白（CD55/CD59）缺失或者减低，因而对补体等免疫攻击因素更敏感而发生血管内溶血，因在夜间睡眠时尿液浓缩，故晨起排酱油色尿（血红蛋白尿

15、）更明显。外周血可显示三系细胞特别是红细胞减少、乳酸脱氢酶升高，部分患者出现肾功能不全、顽固性心衰以及静脉血栓形成。PNH血栓形成通常发生在颅内、肝静脉或门静脉。本病的诊断主要依靠流式细胞术发现红细胞缺乏CD55/CD59。五、引起肝脏过度铁沉积的血液系统疾病血色病（hemochromatosis，HC）主要指原发性血色病，是铁代谢相关基因突变所导致的遗传性疾病。由于铁负荷过重而蓄积在肝脏、心脏、胰腺及其他器官，并导致其损伤的全身性疾病。在白种人群中，HC的主要遗传缺陷是血色病基因（HFE）发生C282Y纯合突变，进而引起食物中铁被过度吸收。而在亚洲人群中，基因突变类型明显不同。铁过载首先累及

16、肝脏，在磁共振成像主要表现为T2加权相上的“黑肝征”，然后累及胰腺、心肌，最后累及关节，因而其临床表现多样。血清铁蛋白明显升高、转铁蛋白饱和度升高、磁共振成像显示肝脏铁过载、肝脏病理显示肝细胞内铁染色阳性，是诊断本病的重要依据；基因诊断对于在确诊病例的亲属中早期发现本病具有重要意义。继发性血色病主要是由于长期大量输血所致。通常认为输血累计超过10 000 ml即可导致继发性血色病。以无效造血为表现的地中海贫血、骨髓增生异常综合征、铁幼粒细胞性贫血等疾病，也可导致铁过载。六、以卟啉代谢异常为主要表现的血液系统疾病卟啉病是在血红素合成过程中，由于缺乏某种酶而引起的卟啉代谢障碍性疾病，大多呈常染色体

17、显性遗传，但外显度较低，很多人携带变异的基因但不发病。骨髓和肝脏是血红素合成的主要部位，因此卟啉病可分为红细胞性和肝脏性。卟啉病的诊断主要依靠在尿、粪和血中发现卟啉及卟啉前体增加。1.肝性卟啉病：急性肝卟啉病以急性发作性神经症状为主，又可分为急性间歇性卟啉病、遗传性粪卟啉病、变异性卟啉病和氨基乙酰丙酸脱羧酶卟啉病。其中以急性间歇性卟啉病最常见，由于肝脏中的毒性血红素前体生成过多，而导致急性剧烈腹痛发作及一系列神经精神症状，长期可进展为肝细胞癌、高血压和肾衰竭。遗传性粪卟啉病应注意与同样有卟啉或原卟啉增加的重金属，特别是铅中毒所致的继发性卟啉病相鉴别。慢性肝卟啉病又可分为迟发型皮肤性卟啉病和肝红

18、细胞生成性卟啉病。迟发型皮肤性卟啉病是最常见的类型，是由于尿卟啉原脱羧酶功能缺陷所致，而铁过载、饮酒、吸烟、丙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染、应用雌激素等是常见诱因。主要表现为暴露部位的皮肤损害，阳光照射后出现23 cm的水疱，结痂愈合后色素沉着呈紫褐色。肝组织中常有铁沉积、脂肪变、门静脉和/或小叶炎症和门周纤维化等非特异性改变，肝脏生化学检测常有轻度异常，但有部分患者可进展为肝硬化和肝细胞癌。2.红细胞性卟啉病：红细胞性卟啉病主要包括先天性红细胞生成性卟啉病、红细胞生成性原卟啉病及X-连锁原卟啉病。先天性红细胞生成性卟啉病是由尿卟啉原合成酶缺陷所致的罕见常染色体隐性遗传病，多在婴儿期发病，少数病例在中老年起病。溶血性贫血常见，可有肝脾肿大。红细胞生成性原卟啉病