识别和管理腹膜透析患者的营养不良

1、识别和管理腹膜透析患者的营养不良 宁雅娴 王俭勤第一作者：宁雅娴 女 兰州大学第二医院肾内科 住院医师 医学硕士 Email： HYPERLINK mailto:276799917 276799917 详细通讯地址：兰州大学第二医院肾内2科 手机通讯作者：王俭勤 男 兰州大学第二医院肾内科 主任医师 医学博士 Email： HYPERLINK mailto:wangjianqin wangjianqin 详细通讯地址：兰州大学第二医院肾内科 手机兰州大学第二医院肾病科，甘肃兰州，730030摘要：蛋白质-能量营养不良（PEM）在腹膜透析（PD

2、）患者中是非常普遍存在的，并且是一个强有力的死亡率预测因子。各种因素可以导致PD患者PEM和相关的能量消耗（PEM/ W），其中持续的炎症状态和糖尿病已被确定为导致PEM/ W的两个主要原因。已有研究报告说，部分方法可用于早期的PEM/ W检测，并提供适当的干预措施。虽然PD患者营养状况的评估方法已大幅度得到改善，但没有一种单一的方法来评估营养状况。PD患者的PEM/ W是较为复杂的，可以通过多个不同的的营养指标来进行评估。因此，传统方式如营养支持等与非传统的策略，如食欲的兴奋剂，抗炎症反应药物制剂等相结合，从而提供一些更好的改善PEM/ W的方法。本次简要讨论了PEM/ W的原因，并提供用于

3、识别和管理不同原因导致PEM/ W的方法.关键字： 蛋白质-能量营养不良（PEM）、腹膜透析（PD）、炎症反应、糖尿病Abstract: Protein - energy malnutrition (PEM) is very prevalent in peritoneal dialysis (PD) patients, and is a strong predictor of mortality. The various factors can lead to the PD patients PEM and related energy consumption (PEM / W), where

4、in the sustained inflammatory state and diabetes has been identified as leading to two of the main reasons of the PEM / W. It has been reported that part of the method can be used for early detection of PEM / W, and provide appropriate interventions. Although the method of assessment of the nutritio

5、nal status of PD patients has been greatly improved, but no single method to assess nutritional status. PD patients with PEM / W is more complex, and can be evaluated by a number of different indicators of nutrition. Therefore, the traditional methods such as nutritional support and non-traditional

6、strategies, such as appetite stimulants, anti-inflammatory drugs preparations combination to provide a better method to improve the PEM / W. The brief discussion of PEM / W reasons and provide for the identification and management of different causes of PEM / W method.Keywords: protein - energy maln

7、utrition (PEM) peritoneal dialysis (PD) inflammatory response diabetes 蛋白质-能量营养不良（PEM）在腹膜透析（PD）患者中是非常普遍存在的，它是一个强有力的死亡率预测因子，并且与动脉粥样硬化的发生密切相关1。虽然各种代谢因素可能促进PD患者发生PEM/ W（表1），但在这些因素中最为重要的为炎症反应2。另一方面，糖尿病的PD透析患者，尤其存在蛋白质消耗和瘦体重（LBM）时也是一个主要风险因素3、4。因此，我们简要地讨论PEM/ W发病原因（特别是炎症和糖尿病）以及诊断方法，并提出新的策略来管理PD患者的PEM/ W。表1

8、 导致PEM/ W 的因素（PD） 尿毒症的因素 PD相关的因素 其他因素1.粗劣的食物2.食欲抑制剂的增加3.异常蛋白质和氨基酸代谢4.酸中毒5.蛋白质合成代谢下降6.细胞能量代谢异常7.碳水化合物和脂质代谢障碍8.炎症反应1.透析液中的营养损失2.透析液中的蛋白质损失3.PD患者合并症4.透析液葡萄糖吸收抑制食欲5.透析液引起的腹部不适6.腹膜炎和出口及隧道的感染1.心血管疾病的合并症2.糖尿病的合并症3.糖尿病肠胃问题4.低体力活动5.老化6.频繁采血 导致PEM/ W的原因 炎症反应：持续的炎症反应促使炎症细胞因子水平升高是PD患者的一个共同特征。炎症反应促进PEM/ W发生的重要发病

9、机制可能是：1、炎症反应通过激活的三磷酸腺苷（ATP）的 - 泛素 - 蛋白酶体蛋白水解途径，导致水解蛋白和肌肉蛋白分解的增加5；2、炎症反应可能增加静息能量消耗（REE）而导致PEM/ W。已有研究证明，与慢性肾脏病（CKD）患者相比，炎症反应增加静息能量消耗（REE）的显著相关性与PD患者是一样的6、7、8；3、炎症反应可能通过抑制食欲和饮食行为来引起PEM/ W，事实上Aguilera等人报告说，相对比没有厌食，恶心和呕吐等症状的PD患者，有上述症状的PD患者的血浆肿瘤坏死因子（TNF-）水平是显着增高的9。也有报道称炎症反应可能通过介导瘦素而导致厌食，这一理论已经在一些动物实验中通过上

10、调促炎细胞因子而被证实10。但是，炎症反应导致PEM/ W的发病机制目前仍不完全明了。糖尿病：糖尿病导致PEM/ W的发病机制未完全明白，但是许多研究已提出：1、可能是糖尿病导致胰岛素抵抗加速蛋白质分解促进了PEM / W的发生4，由于胰岛素是一种合成代谢类激素（胰岛素的增加减弱了蛋白质的分解），胰岛素与氨基酸的相互作用利于调节蛋白质的合成。在最近的研究中发现，2型糖尿病PD患者较非糖尿病PD患者相比，骨骼肌蛋白质的分解是显著增加的4，且在肾脏替代治疗的第一年，糖尿病CKD患者与非糖尿病CKD患者相比，LBM的流失也是显著增加的3；2、可能是与长期高血糖上调促炎症细胞因子诱导胰岛素抵抗相关：糖

11、尿病患者体内存在炎症反应，细胞内胰岛素缺陷信号转导通路导致脂肪分解并诱导TNF-增加，降低了脂联素的产生，因此，慢性炎症反应通过减少骨骼肌胰岛素合成代谢并降低胰岛素的敏感性而导致肌肉组织的流失。事实上，pupim等人观察到糖尿病血液透析（HD）患者的肌肉蛋白分解也是增加的4；3、可能是增加了REE。在以往的PD患者和CKD患者研究中显示，糖尿病增加REE是一个独立的危险因子7、12；4、糖尿病胃轻瘫也可能影响蛋白质的合成减少而导致PEM / W的发生。胰高血糖素，糖皮质激素和儿茶酚胺等负调节激素代谢作用可能抵消蛋白质的合成代谢作用。每个PD患者一般都伴随着精神方面的压力，因此上调这类激素也可能

12、参与其发病过程。 其它原因：也有研究表明，PD患者自身的腹膜转运功能也直接与其营养状态相关。高转运型腹膜是发生PEM/ W的危险因素13。PD患者多伴有低蛋白血症，低蛋白血症是发生腹膜炎的独立危险预测因子14。若PD患者合并糖尿病且长期血糖控制不佳，导致腹膜硬化，且易并发腹膜炎形成高转运型腹膜，也增加了发生PEM/ W的机率。确定PEM / W 的方法 主观全面营养状态评价：主观全面营养状态评价（SGA）方法广泛用于评估PD患者的营养状态。这种方法简便而廉价，并借鉴于有经验的临床医生来进行。SGA包括病史询问和身体检查，所得到的分数是可以预测PD患者的生存率的15。然而，其潜在的问题是SGA的

13、主观性质，可能会降低其客观性。此外，SGA在评估营养状况方面无法检测到身体微小的变化。生化指标：血清白蛋白是最常用的评估CKD患者和PD患者营养状态的标志物。低蛋白血症时，预示着炎症反应的增加、PEM / W的发生及免疫系统受损16，它具有预测PD患者死亡率的能力。然而，PD患者血清白蛋白水平较低是受许多因素的影响的，例如与急性反应相关，受透析液和尿中的白蛋白流失的影响，所以它仅在较小的程度上反应PEM / W程度。 前白蛋白半衰期较短，所以被证明是最敏感的评估PEM / W指数之一。此外，相比较血清白蛋白，前白蛋白与PEM / W具有更密切的关系，它很好的预测PD患者临床预后。然而，应该指出

14、的是前白蛋白也是负相急性期蛋白，其干扰因素也较多。血红蛋白和转铁蛋白水平可评估PD透析患者的营养状态以及预测其长期生存率。有研究报道，PEM / W及炎症反应程度和血红蛋白水平呈负相关，其机制可能是PEM / W导致红细胞生成素（EPO）的抵抗，降低了血红蛋白及转铁蛋白的水平17。血浆氨基酸水平在CKD和PD患者中也是异常的，必需氨基酸的水平是较低的，而非必需氨基酸的水平通常是高的。透析不能纠正这些异常状态，故血浆氨基酸水平也在一定程度上反应患者的营养状态。蛋白质摄入量的估计：蛋白质含量表现率（PNA）是一个间接估计膳食中蛋白质摄入量的一个指标，并且是评估PD透析患者营养状况的关键指标。然而，

15、这种方法受肌酐动力学的影响，且PNA和饮食中蛋白质的摄入量的相关性较差，原因是受到各种代谢因素的影响，如饮食中蛋白质和能量的摄入量，酸中毒情况，炎症反应和感染，以及其他形式的合并症。此外，虽然它在病人的趋势中是恒定的，但每个PD患者其它氮流失形式如通过呼吸，汗液，皮肤脱屑，指甲和头发增长，采血及其他血液损失以及粪氮排泄量是不可测量的，因此通常使用校正后的PNA即nPNA。评估身体成分：在CKD及PD患者中，双重X射线骨密度仪（DEXA）被认为是较为简单的方法来明确身体组成成分。它已被广泛地应用于透析患者中。通过DEXA，可对骨密度，脂肪量（FM），LBM分布作出评估。然而，通过DEXA进行的L

16、BM评估的是有缺陷的，因为它假设分隔72的LBM是水，所以特定PD患者可表现出异常的水合状态，故DEXA可能不是一个非常精确的评估方法来PD患者的LBM。因此，通过DEXA估计PD患者的PEM / W程度，应结合液体示踪稀释技术。 人体测量学：测量实际体重，身高，体表面积，皮褶厚度是较为容易获得的数据，并且可提供理想体重，体重指数，和其他高度 - 体重指数来进行对比。使用人体测量学方法，可以通过皮褶厚度测量（包括二头肌，三头肌，肩胛下等）脂肪含量数据而计算身体密度。通过从总重量中减去脂肪重量，间接地估计出LBM。FM和LBM的估计值与从DEXA得出的结果是相匹配的13。因此，鉴于测量方法的廉价

17、和方便，这种方法可以推荐使用对PD患者PEM / W的评估。但是，应当注意的是人体测量学是一个不敏感的方法，因为它的敏感性包括错误的水合状态。 单/多频生物电阻抗分析（BIA）:在许多研究中，BIA近来已被用于评估PD患者的营养状况，而且测得的结果确实有助于结果的分析。身高和体重是BIA预测模型主要的变异来源，通过BIA对LBM和FM的评估也是很大程度上受到水合状态的影响。由于透析患者表现出体液不平衡，因此通过BIA来测定PD患者的身体成分，其准确性受到质疑。为了减少误差，我们强烈建议，PD患者应当是在他们干体重时使用这三种方法（DEXA、人体测量学、BIA），且评估应当是在空腹膜腔或血液透析

18、之后进行的。 肌酐动力学：在PD患者中，尿液和透析液中肌酐排泄量是被用于计算LBM的。但是，来源于肌酐动力学的LBM评估结果通常是明显低于实际体内含量的，例如总钾含量，人体测量学18，和DEXA。此外，该方法评估依赖于患者的饮食（主要是肉类）摄入量以及代谢肌酐量的变化。因此，在PD患者中，肌酐动力学不被认为是对于PEM / W有效的监测方法。PD患者PEM / W的管理因为PD患者PEM / W的原因是多方面的，单治疗策略是不可能成功的。对于治疗PD患者PEM / W的新思路可能包括传统营养支持如增加透析的充分性、必须氨基酸的补充，EPO的使用，还应包括非传统的管理，如PD方案中使用含有氨基酸

19、的透析液以及使用食欲兴奋剂，抗炎症反应的饮食和药物，抗炎症因子的治疗等相结合的方法（表2）。表2 腹膜透析（PD）患者营养不良的管理含有氨基酸的PD液：对于PD患者使用含氨基酸的透析液，可能有一定营养优势。在PD的过程中，无意识的从透析液中摄入氨基酸可以克服蛋白质损失。但是，这也可能导致患者正氮平衡，净蛋白质合成代谢显著增加以及血清总蛋白和转铁蛋白的显著增加。事实上，在一项前瞻性、随机的开放性研究显示，对使用氨基酸透析液的PEM / W的PD患者与使用葡萄糖透析液的PD患者相比较进行营养评估，每天使用1次氨基酸的透析液交换的患者可能表现出更好的营养状态19。这个结果在另一项随机研究中也得到证实

20、20。传统PD相关非传统优化透析剂量避免潜在的炎症性腹膜炎含有氨基酸的腹膜透析液保护残余肾功能保持最佳的体液平衡使用食欲的兴奋剂纠正酸中毒抗炎饮食治疗合并症和炎症 营养植物雌激素营养摄入 高纤维食物 口服 糖基化终产物抑制剂 肠内抗炎治疗 肠外营养补充 他汀类药物 糖基化终产品的抑制剂 抗氧化剂 过氧化物受体激动剂抗细胞因子治疗 食欲的兴奋剂：食欲兴奋剂包括醋酸甲地孕酮，大麻素类和赛庚啶等，可以使部分PEM / W的PD患者增加食欲。醋酸甲地孕酮也同样建议用于HD患者21、22，但是，它的副作用包括性腺功能低下，阳痿，增加血栓栓塞的风险等。因此，治疗必须密切监测指标和控制使用剂量。所以前瞻性、

21、随机临床试验还需进一步进行。 抗炎饮食的潜能：植物雌激素能有效阻断炎症基因的表达23。大豆中所含膳食植物雌激素具有显著的抗炎能力，因此，在PD患者中使用植物雌激素也可能是有一定价值。事实上，最近的一项研究中发现，HD患者摄取含有异黄酮的大豆为基础食物补充8周后，血清C-反应蛋白（CRP）的浓度有减少的趋势24。但是，更多的研究需要在PD患者中得到证实仍然是必要的。也有研究同样表明膳食纤维的重要性，在非肾脏病受试者中，高纤维食物的适当摄入是能够降低CRP水平升高的风险25。抗炎症作用主要通过-3脂肪酸，二十碳五烯酸发挥作用的，且这些物质在鱼油中含量丰富，故在非肾病受试者中，食用鱼油可以降低CRP

22、和白介素-6（IL-6）的水平26。 虽然在CKD及PD患者中，内生肌酐清除率的减少和氧化应激的增加可能是导致晚期糖基化终端产物（AGEs）水平增高的最重要的原因，但是饮食也可能是AGEs一个重要来源。事实上，Uribarri等人表明，在CKD及PD患者中，食物的蛋白质糖化显著升高了AGEs水平27。更重要的是，减少饮食中AGE的含量，对其他重要的营养成分如蛋白质，脂肪，碳水化合物是安全且无影响的28。 抗炎药物治疗：在PD患者中，炎性细胞因子和PEM/ W的发生有显著相关性。因此，基于各类药物具有抗炎症反应的效果，提出了对PD患者使用包括HMG-CoA（3 - 羟基-3 - 甲基辅酶A）还原

23、酶抑制剂（他汀类），血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI/ARB），过氧化物酶受体激动剂，抗氧化剂，如-/-生育酚的使用29。 抗细胞因子治疗：在PD患者中，有针对性的使用抗细胞因子治疗也可能是获益的。事实上，白细胞介素-1受体拮抗剂使得部分继发于全身性感染的代谢反应和内毒素作用减弱，并防止败血症引起的抑制蛋白质合成的影响30。然而，鉴于可用的毒性试验数据有限，临床医生应谨慎使用这些药物，还需大型随机试验来证明其疗效性和安全性。结论： 导致PEM/ W的因素很多，最主要的包括炎症反应和糖尿病，也与许多发病机制相关，如ATP-泛素蛋白酶体途径，胰岛素抵抗，增加了REE以及厌食、自身腹膜转运特点相关。

24、因此，预防和治疗PEM/ W，评估PD患者的营养状态和识别潜在风险是很重要的。但是，没有一个单一的营养标记物能够较好的解决这一问题，我们认为，应该是综合营养指标进行评估。因此，评估PEM/ W以及提高PD患者的营养状况，需使用传统营养支持如增加透析的充分性、必须氨基酸的补充，EPO的使用等，还应包括非传统的策略，如PD方案中使用含有氨基酸的透析液以及使用食欲兴奋剂，抗炎症反应的饮食和药物，抗炎症因子的治疗等的相结合，但这一理论还需进一步前瞻性、随机试验来得到证实。参考文献：1 .Stenvinkel P, Heimburger O, Paultre F, Diczfalusy U, Wang

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