急性药物性肝损伤

1、急性药物性肝损伤第1页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢产物引起的肝脏损害。ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高至正常值上限2倍以上。定 义第2页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三流 行 病 学国外报道药物性肝损伤：1、占整个药物不良反应的1015。2、占成人肝病的10%。3、占暴发性肝衰竭的10 25。第3页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三病 因上市应用的1100种以上的药物有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药有导致肝损伤

2、的可能。临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药以及中草药。由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占所有药物性肝损伤的2030。 第4页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三发 病 机 制 1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤。2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损伤。3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同。4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素。 第5页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，

3、星期三中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤有可预见性 不可预见性呈剂量依赖 无明显剂量相关性动物实验可以复制 动物实验不可以复制发生率高 发生率低病程长 病程短第6页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三肝损伤的机制第7页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三临 床 表 现 按用药后发病的急缓程度分为：急性药物性肝损伤 占临床报告病例的90%以上。病程一般在3个月以内，胆汁淤积型或混合型肝损伤病程可长达6个月。慢性药物性肝损伤 第8页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三 急性药物性肝损伤根据血清酶学升高的特点分为：1、肝细胞性损伤：ALT升高超过正常

4、值上限2倍以上， ALP正常；或ALT/ALP升高倍数5。 2、胆汁淤积性肝损伤：ALP升高超过正常值上限2倍以上，ALT正常； ALT/ALP升高倍数2。 3、混合性肝损伤： ALT、同时升高，其中ALT升高必须超过正常值上限2倍， ALT/ALP升高倍数比值在25之间。第9页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三1、肝细胞性损伤:临床表现与急性病毒性肝炎类似,常见于异烟肼、氟烷、扑热息痛等。2、胆汁淤积性肝损伤：临床表现为阻塞性黄疸,常见于氯丙嗪、口服避孕药、丙酸酯红霉素等。3、混合性肝损伤:同时有肝细胞损害和黄疸的症状,常见于磺胺类、保泰松,抗惊厥药等。第10页，共30页

5、，2022年，5月20日，11点7分，星期三慢性药物性肝损伤分为慢性药物性肝炎、慢性淤胆、脂肪肝、肝硬化、药物诱发血管损害性肝病和肝脏肿瘤等，各类病变之间可能重叠。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、AST、ALP、GGT升高。临床表现轻者无症状，重者可以发生肝功能衰竭。常见药物有醋酸环己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、异烟肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺类以及口服避孕药物等。 第11页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三诊 断 第12页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三我国诊断标准：1、肝脏损害大多出现在用药后14周内，少数药物潜 伏期长

6、。2、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。3、周围血液中嗜酸粒细胞大于6%。4、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象。5、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞(白细胞)移动抑制试验阳性。6、肝炎病毒标志如HBsAg、抗-HBc抗体、抗HAV(IgM型)抗体、抗HCV抗体、抗HEV抗体等阴性。 7、偶然再次给药可诱发。 凡具备上述（1），加上（2）（7）项条件中任2项，可考虑诊断为药物性肝损伤。第13页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三 1997年欧洲Maria标准用药与临床症状出现的时间关系 A.用药至症状出现或检查异常时间 4d 8周(再用药时4d以内) 3 4d以内或

7、8周以后 1 B.从停药至症状出现时间 0 7d 3 8 15d 0 16d(除胺碘酮外) -3 C.停药至检查正常的时间(2倍正常值) 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 0除外其他原因 病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、 阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下) 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(6%) 4项以上阴性 4 2 3项阳性 3 1项阴性 2 无 1有意或无意再用药 出现症状 3 无症状或未再给药 0所用药物有肝损报告 有 2 无(上市5年内) 0 无(上市5年以上)

8、-3最后判断:17确定,1417可能性大,10 13有可能,6 9可能性小,6除外第14页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三临床分析线索：1、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征：首次用药出现在590天，停药后迅速恢复，再次用药出现。2、是否排除肝损伤的其他病因：既往有无肝脏和胆道疾病史、嗜酒史；通过检查除外肝炎病毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变，以及职业或环境毒物所致肝损伤。3、肝损伤是否符合该药已知不良反应类型：药品说明书已注明或曾经报道是重要参考依据。第15页，共30页，2022年，5月20日，

9、11点7分，星期三治 疗1、立即停用引起肝损害或可疑的药物。2、早期清除和排泄体内的药物，洗胃、导泻、吸附清除胃肠道残留药物，应用血液透析、血液超滤促进药物排泄。3、卧床休息，加强支持、对症治疗，监测肝功能指标的变化。4、可以选择抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂，临床上常用的药物还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸，也可以短期使用复方甘草甜素制剂。5、皮质激素有减轻淤胆的作用。7、重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗、肝移植。第16页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三特殊解毒剂1、异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量的维

10、生素B6静脉点滴。2、-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者有特殊的疗效。 第17页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三预 防1、正确选择和应用各种药物，尤其慎用已知有肝毒性的药物。2、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应避免再次给与同样或相似药物。3、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和过敏体质。4、了解患者的基础疾病，用药前对肝、肾功能进行估计，用药期间适时监测。5、一旦出现肝功能异常或黄疸,立即中止药物治疗。第18页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三监 测无明显肝毒性的药物不需要监测。有肝毒性可能的药物需要密切监测

11、。肝脏血清生化指标是重要的临床监测方法。ALT升高超过正常值上限25倍，但无临床症状，24周监测血清生化指标。ALT升高超过正常值上限3倍，TBIL升高超过正常值上限2倍，ALP正常，提示肝细胞性黄疸，立即停药。ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性肝损伤，立即停药。第19页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三急性药物性肝损伤全国多中心回顾性病例调查中华医学会消化分会肝胆疾病协作组第20页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三方 法 采用多中心回顾性病例登记调查方法，收集统计全国14家大型医院2000年1月2005年6月间成年住院病例，分析急性药物性肝损伤

12、临床征象，按照国际共识意见诊断方法，进行急性药物性肝损伤关联性评价，列出可能导致急性药物性肝损伤的药物。 第21页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三结 果第22页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三全国14家医院年度病例报告数及其年度分布 第23页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三 全国14家大型综合性医院2000年到2005年急性药物性肝损伤成年住院病例1207例，其中有185例因个案调查资料不完整无法纳入分析，可供实际分析病例数1022例。 第24页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三 急性药物性肝损伤的临床类型与

13、年龄之间的关系 第25页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三 按照国际共识意见进行临床生化分型的结果是，肝细胞型801例，胆汁淤积型182例，混合型39例。肝细胞型肝损伤构成比最高801例（78.4%）；重症药物性肝损伤68例（6.65%)；死亡5例，病死率0.49%。 第26页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价 非常可能 很可能 可能 不大可能 无关 无法评价 合计HC 144 274 288 36 4 55 801CS 19 58 71 8 0 26 182MIXED 9 23 6 0 0 1 39 172 355 365 44 4 82 1022第27页，共30页，2022年，5月20日，11点7分，星期三 在纳入分析的1022例急性药物性肝损伤报告病例中，82例因无法获得计算服药至发病时间而被认为无法评价，非常可能占16.8，很可能占34.7，可能占35.7，绝大多数病例都处在可能和很可能的水平。 第28页，共30