重症哮喘诊断与处理中国专家共识

1、重症哮喘诊断与处理中国专家共识重症哮喘诊断与处理中国专家共识第1页序言n重症哮喘（severe asthma）表现为p控制水平差，严重影响患者生活质量p占用巨额医疗资源，加重社会经济负担p是哮喘致残、致死主要原因n提髙重症哮喘诊治水平含有主要意义p改进哮喘整体控制水平、预后p降低医疗成本重症哮喘诊断与处理中国专家共识第2页内容提要1.中华老年杂志.;34(4):345-352n 一、定义n 二、流行病学和疾病负担n 三、病理和病理生理学n 四、影响哮喘控制原因n 五、临床表型n 六、诊疗和评定n 七、处理n 八、新治疗药品和方法评价重症哮喘诊断与处理中国专家共识第3页一、定义n在过去1年中n第

2、4级或第5级哮喘药品治疗才能够维持控制u第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制u第4级治疗不能维持控制，而需要采取第5级治疗n或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘重症哮喘诊断与处理中国专家共识第4页控制症状和降低未来风险阶梯治疗重症哮喘诊断与处理中国专家共识第5页一、定义n重症哮喘分为以下2种情况： 单纯重症哮喘u第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制 重症难治性哮喘（severe refractory asthma）u第4级治疗不能维持控制，而需要采取第5级治疗n重症哮喘含有高度未来风险p来自疾病本身风险（哮喘急性发作和肺功效损害）p药品不良反应风险重症哮喘诊断与处理中国专家

3、共识第6页二、流行病学和疾病负担n重症哮喘发病率在成人和儿童中均无明确流行病学资料pERS和ATS：重症哮喘占哮喘患者5%10%n中国哮喘患病和发病危险原因流行病学调查（CARE）结果显示p我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24%p重症哮喘占5.99%重症哮喘诊断与处理中国专家共识第7页二、流行病学和疾病负担n重症哮喘患者住院和急诊就医频率显著增加，造成疾病诊治过程中公共卫生资源消耗巨大p美国重症哮喘治疗每年人均直接费用高达14 212美元p西班牙为2 635欧元p英国为2 912-4 217英镑p韩国为2 214美元p中国为11 603元人民币（约折合1 730美元，- 年）重症哮

4、喘诊断与处理中国专家共识第8页三、病理和病理生理学1. 气道炎症异质性显著2. 严重气道重塑3. 与遗传原因相关4. 糖皮质激素反应性降低重症哮喘诊断与处理中国专家共识第9页1、气道炎症异质性显著n重症哮喘气道炎症分为p嗜酸粒细胞性p中性粒细胞性p混合粒细胞性p少炎症细胞性n各炎症亚型结构性、生理性及临床特征不一样重症哮喘诊断与处理中国专家共识第10页1、气道炎症异质性显著n重症哮喘患者p诱导痰中嗜酸粒细胞及中性粒细胞数量升高更为显著pIL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子表示水平显著增加p肥大细胞在气道平滑肌中浸润pThl7细胞可调整中性粒细胞性炎症pIL-17、IL-22及IL-

5、6等细胞因子生成重症哮喘诊断与处理中国专家共识第11页Th细胞分化与机体免疫重症哮喘诊断与处理中国专家共识第12页Th细胞分化与气道炎症重症哮喘诊断与处理中国专家共识第13页2、严重气道重塑n气道重塑出现更早也更为严重n其上皮层及平滑肌层显著增厚n其外周血中成纤维细胞数量也显著增高n气流受限连续甚至不可逆n气道高反应性连续重症哮喘诊断与处理中国专家共识第14页2、严重气道重塑重症哮喘诊断与处理中国专家共识第15页3、与遗传原因相关n存在遗传易感性pIL-4受体单核苷酸多态性与连续性气道炎症、重症哮喘急性加重及黏膜下肥大细胞浸润相关pIL-6受体突变与肺功效降低和哮喘严重程度相关n可能与遗传药理

6、学相关p2受体单核苷酸基因多态性Gly16纯合子患者对支气管舒张剂作用展现显著钝化现象p促肾上腺皮质激素释放激素受体1基因多态性，与激素抵抗相关重症哮喘诊断与处理中国专家共识第16页4、糖皮质激素反应性降低n使用糖皮质激素治疗后临床症状无显著改进且外周血或痰中嗜酸粒细胞无显著降低pGR含有基因多态性，突变GR与配体结合亲和力下降pGR表示增加可造成激素敏感性降低p吸烟等诱发氧化应激反应可造成组蛋白去乙酰化酶活性下降pGR磷酸化p肥胖哮喘患者MAPK磷酸酶-1被抑制p核因子-B对GR阻断作用重症哮喘诊断与处理中国专家共识第17页4、糖皮质激素反应性降低重症哮喘诊断与处理中国专家共识第18页四、影

7、响哮喘控制原因1. 依从性差2. 有害环境原因未去除3. 药品4. 存在共患疾病重症哮喘诊断与处理中国专家共识第19页1、依从性差 担心激素不良反应而拒绝ICS治疗 不能正确使用药品吸入装置 症状好转则自行减量或停药 不能定时来医院复诊 私自采取所谓能“根治”哮喘“验方”重症哮喘诊断与处理中国专家共识第20页2、有害环境原因未去除 过敏原 烟草烟雾 大气污染 职业性暴露重症哮喘诊断与处理中国专家共识第21页3、药品n可能诱发哮喘发作药品有数百种之多p非甾体类抗炎药（NSAID）p-受体阻滞剂p血管担心素转化酶抑制剂（ACEI）n其机制为p药品过敏p药品反应重症哮喘诊断与处理中国专家共识第22页

8、4、存在共患疾病重症哮喘诊断与处理中国专家共识第23页五、临床表型1. 早发过敏性哮喘2. 晚发连续嗜酸粒细胞炎症性哮喘3. 频繁急性发作性哮喘4. 连续气流受限性哮喘5. 肥胖相关性哮喘重症哮喘诊断与处理中国专家共识第24页五、临床表型重症哮喘诊断与处理中国专家共识第25页六、诊疗和评定1. 诊疗和评定内容2. 诊疗和评定步骤 明确哮喘诊疗 明确是否属于重症哮喘 明确共存疾病和危险原因 区分哮喘表型重症哮喘诊断与处理中国专家共识第26页1、诊疗和评定内容重症哮喘诊断与处理中国专家共识第27页2、步骤：明确哮喘诊疗n往往缺乏经典哮喘特征性p全套肺功效测定p峰流速监测p必要时还需要经过1个疗程治

9、疗试验再次复查肺功效n轻易与其它类似哮喘疾病相混同p胸部影像学检验，尤其是HRCT重症哮喘诊断与处理中国专家共识第28页成人可能误诊为重症哮喘疾病重症哮喘诊断与处理中国专家共识第29页2、步骤：明确是否属于重症哮喘n以下几点为重症哮喘未控制常见特征：A.症状控制差：a. 哮喘控制问卷（ACQ）评分1.5，哮喘控制测试（ACT）评分20b. 或符合GINA定义未控制B.频繁急性发作：前一年需要2次或以上连续使用全身性激素（每次3d以上）重症哮喘诊断与处理中国专家共识第30页2、步骤：明确是否属于重症哮喘C. 严重急性发作：前一年最少1次住院、进入ICU或需要机械通气D. 连续性气流受限：尽管给予

10、充分支气管舒张剂治疗仍存在连续气流受限（FEV1占预计值%80%，FEV1/FVC正常值下限）E. 高剂量ICS或全身性激素（或其它生物制剂）能够维持控制，但只要减量哮喘就会加重重症哮喘诊断与处理中国专家共识第31页2、步骤：明确共存疾病和危险原因n首先应该评定患者依从性和吸入技术p血清皮质醇和茶碱浓度p吸入器带电子计数器或遥感装置n相关共存疾病p特应质和过敏症（包含对真菌致敏）、鼻炎-鼻窦炎、鼻息肉、肥胖、神经精神原因（尤其是焦虑和抑郁）等n主动和被动吸烟n大气污染重症哮喘诊断与处理中国专家共识第32页2、步骤：区分哮喘表型n哮喘表型是遗传原因和环境原因相互作用结果n当前还没有被广泛接收特异

11、性哮喘表型定义n识别特定表型一些特征，有利于预测患者不一样自然病史n区分表型最终可能促成靶向治疗或其它更有效治疗方法重症哮喘诊断与处理中国专家共识第33页小结：重症哮喘诊疗与评定流程重症哮喘诊断与处理中国专家共识第34页七、处理1. 教育与管理2. 环境控制3. 心理治疗4. 药品治疗重症哮喘诊断与处理中国专家共识第35页1、教育与管理 提升治疗依从性 掌握吸入装置使用方法 提升自我管理水平重症哮喘诊断与处理中国专家共识第36页提升治疗依从性n判断患者依从性状态n分析造成患者依从性差原因n据患者存在问题制订针对性处理方案n开发含有漏吸提醒功效吸入装置n推广应用IVR系统和移动互联网医疗平台重症

12、哮喘诊断与处理中国专家共识第37页掌握吸入装置使用方法n国外研究报道：n70%80%患者不能正确使用吸入装置n许多医生也不能正确指导患者怎样使用好吸入装置nGINA推荐：n要基于不一样药品、不一样患者和费用选择适合吸入装置n最好勉励患者参加装置选择过程n在使用pMDI时接上贮雾罐可改进吸入效果并降低药品不良反应重症哮喘诊断与处理中国专家共识第38页提升自我管理水平n健康教育团体（包含医生、药师和护士）有效指导哮喘自我管理n可大大降低哮喘患者致残率n能降低1/32/3哮喘相关住院、急诊就诊和非预期就医、误工/误课时间及夜间憋醒等重症哮喘诊断与处理中国专家共识第39页提升自我管理水平n哮喘行动计划

13、包含A. 自我监测B. 对治疗方案和哮喘控制水平周期性评定C. 在症状和（或）PEF提醒哮喘控制水平改变时怎样及时调整治疗方案以到达并维持哮喘控制D. 怎样及时接收治疗重症哮喘诊断与处理中国专家共识第40页提升自我管理水平n常见评定和监测工含有：p哮喘控制测试（ACT）p简易峰流速仪（PEF）p哮喘日志u有利于医生及患者对哮喘严重程度、控制水平及治疗反应进行正确评定n正确使用峰流速仪和准确统计哮喘日志可有效预防和降低哮喘发作次数重症哮喘诊断与处理中国专家共识第41页2、环境控制 有效降低或防止接触变应原 降低或防止接触空气中有害剌激因子 戒烟及防止被动吸烟重症哮喘诊断与处理中国专家共识第42页

14、 有效降低或防止接触变应原A. 屋尘螨B. 带毛动物C. 蟑螂D. 室外花粉和霉菌E. 室内霉菌F. 职业性致敏原重症哮喘诊断与处理中国专家共识第43页 降低或防止接触空气中有害剌激因子A. 氮氧化物B. 臭氧C. SO2D. 酸性气溶胶E. 甲醛F. 生物污染物（如内毒素）重症哮喘诊断与处理中国专家共识第44页 戒烟及防止被动吸烟n应勉励每一位有戒烟意向吸烟者接收咨询和必要药品治疗p吸烟可能改变气道炎症进程p吸烟者对糖皮质激素敏感性降低p造成茶碱类药品半衰期缩短50%左右p烟草烟雾暴露与哮喘预后不良相关重症哮喘诊断与处理中国专家共识第45页3、心理治疗 普通心理疗法：A. 认知重建B. 疏导

15、疗法C. 家庭心理疗法 药品疗法：对于普通疗法无效心理障碍患者可加用抗焦虑或抗抑郁药品以降低负面情绪，有利于哮喘控制重症哮喘诊断与处理中国专家共识第46页4、药品治疗 糖皮质激素 2受体激动剂 抗胆碱能药品 茶碱 白三烯调整剂 免疫抑制剂抗代谢药品 其它药品重症哮喘诊断与处理中国专家共识第47页 糖皮质激素n重症哮喘患者常需要同时给予高剂量ICS和口服激素治疗A. ICSpICS剂量-疗效反应存在个体差异p深入加大ICS剂量（超出g/d倍氯米松或等效剂量其它ICS）以及吸入超微颗粒ICS对重症哮喘可能更有效，并能降低全身激素用量等，但当前支持证据还不多p治疗重症哮喘时选取环索奈德含有很好疗效和

16、安全性pICS剂量过大，可能引发增加肾上腺抑制和儿童生长延迟等不良反应重症哮喘诊断与处理中国专家共识第48页 糖皮质激素B. 口服激素：已经使用大剂量ICS维持治疗，哮喘症状仍未控制重症哮喘患者常需加用口服激素作为维持治疗。对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长久口服 每日给予7.5mg泼尼松或其等效剂量对成人重症哮喘有效有学者提议采取生物标志物指导激素临床应用 依据Eos和（或）FeNO水平指导重症哮喘治疗价值仍存有争议长久使用全身激素和大剂量ICS时，应对患者体重、血压、血糖、眼、骨密度和哮喘儿童生长情况进行监测重症哮喘诊断与处理中国专家共识第49页 糖皮质激素C. 肌内注射长期有

17、效激素：文件报道肌内注射长期有效激素曲安西龙3ml可用于激素不敏感性重症哮喘患者治疗其不良反应包含抑制肾上腺皮质和使患者易于产生依赖性应防止滥用重症哮喘诊断与处理中国专家共识第50页基于不一样年纪阶段每日高剂量ICS定义重症哮喘诊断与处理中国专家共识第51页 2受体激动剂A. 许多重症哮喘患者尽管接收ICS/SABA和（或）ICS/LABA联合治疗，仍存在持续慢性气流阻塞B. 在联合LABA基础上逐步增加ICS剂量可能深入改进哮喘控制C. 不联合ICS，仅单独应用过多受体激动剂（SABA、LABA）则可能造成哮喘恶化D. 当单独使用超出推荐剂量受体激动剂时，可能使哮喘病死率增高E. 皮下注射特

18、布他林有利于控制重症哮喘发作和降低住院F. 特殊情况下，型脆性哮喘患者能够经过预先装好药注射器自我注射肾上腺素重症哮喘诊断与处理中国专家共识第52页 2受体激动剂n 重症哮喘治疗中，LABA（沙美特罗或福莫特罗）联合ICS复方吸入制剂疗效显著优于单药p当前临床上较为广泛应用ICS和LABA复方吸入制剂包含布地奈德/福莫特罗（320/9g）、氟替卡松/沙美特罗（500/50g）和丙酸倍氯米松/福莫特罗（100/6g）p一些每日仅需1次给药LABA，例如茚达特罗（indacaterol）、卡莫特罗（carotenol）、奥达特罗（olodaterol）和维兰特罗（vilanterol）等和ICS组

19、成复方制剂正在进行临床试验中p糠酸氟替卡松/维兰特罗和莫米松/茚达特罗组成复方吸入器已经上市n 研究结果显示，丙酸氟替卡松/福莫特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗对重症哮喘患者有效重症哮喘诊断与处理中国专家共识第53页 抗胆碱能药品n 短效抗胆碱药异丙托溴铵气雾剂可减轻重症哮喘患者气喘症状，并能降低因受体激动剂过量使用所致震颤和心悸等不良反应n 对于已经应用中高剂量ICS伴（或不伴）LABA重症哮喘患者，长效抗胆碱药（LAMA）噻托溴铵可降低气体陷闭，降低急性加重，改进肺功效n 每日1次给药格隆溴铵（glycopyrrolate）和芜地溴铵（umeclidinium），每日2次给药阿地溴铵（acli

20、dinium bromide）等正在进临床研究n LABA/LAMA/ICS三药复方吸入剂（布地奈德、福莫特罗、噻托溴铵）已经在一些国家用于哮喘治疗，其它三药复方吸入剂，如布地奈德福莫特罗/格隆溴铵、莫米松/茚达特罗/格隆溴铵和糠酸氟替卡松/维兰特罗/芜地溴铵等正在进行临床试验重症哮喘诊断与处理中国专家共识第54页 茶碱n对于重症哮喘患者，茶碱联合ICS治疗可使哮喘轻易控制n对于吸烟伴激素不敏感哮喘患者，茶碱联合低剂量ICS可显著提升呼气峰流速和哮喘控制程度n该药在重症哮喘中地位尚无研究报道重症哮喘诊断与处理中国专家共识第55页 白三烯调整剂n多项关于未使用LABA中重症哮喘患者中研究结果显示

21、，ICS联合白三烯调整剂对改进肺功效具有一定疗效n但阿司匹林过敏个体与非阿司匹林过敏者相比，是否对白三烯调整剂反应性更加好，当前尚无定论重症哮喘诊断与处理中国专家共识第56页 免疫抑制剂和抗代谢药品n甲氨蝶呤能够显著降低口服激素依赖性哮喘患者口服激素剂量p连续治疗45个月后，可使口服激素剂量平均降低50%n含有一定不良反应，只能在专科医生指导下使用n其他药物包括静脉注射免疫球蛋白、氨苯砜（dapsone）、秋水仙碱（colchicine）、羟氯喹（hydroxychloroquine）和环孢素A等n缺乏高等级循证医学证据，疗效和安全性尚不明确，不宜常规使用重症哮喘诊断与处理中国专家共识第57页

22、 其它药品A. 大环内酯类：p有利于重症哮喘治疗p但为防止对其产生耐药和药品不良反应（耳毒性、QT间期延长），加上治疗获益不确定性，故不推荐将其用于重症哮喘治疗B. 抗真菌药p抗真菌药用于伴过ABPA重复发作重症哮喘患者，可降低急性发作风险和改进症状p而对于不合并ABPA重症哮喘患者不推荐使用抗真菌药重症哮喘诊断与处理中国专家共识第58页八、新治疗药品和方法评价1. 生物靶向药品2. 支气管热成形术重症哮喘诊断与处理中国专家共识第59页1、生物靶向药品n哮喘可分为高Th2和低Th2两种表型n多年，针对高Th2表型患者生物靶向治疗药品成为哮喘新药开发热点之一n针对Th2反应驱动重症哮喘，生物靶向

23、治疗药品带来了新希望重症哮喘诊断与处理中国专家共识第60页1、生物靶向药品 抗IgE单抗 抗IL-5单抗 抗IL-13、IL-4单抗n这些针对Th2反应靶向药品,大多能够降低患者50%以上急性加重,同时对生活质量、肺功效以及哮喘症状评分也能够取得一定程度改进n只是重症哮喘治疗一个补充,还不能替换常规治疗药品重症哮喘诊断与处理中国专家共识第61页抗IgE单抗n能够特异性地与IgEFCERI位点结合n阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性细胞等靶细胞结合n抑制IgE介导肥大细胞和嗜碱性细胞活化和脱颗粒n奥马珠单抗p能够降低重症哮喘急性发作率，也能够在一定程度上改进生活质量、哮喘症状和肺功效等p作为哮喘第5步

24、治疗（“叠加”治疗）重症哮喘诊断与处理中国专家共识第62页抗IgE单抗：奥马珠单抗n需要依据患者血清IgE水平及体重来确定适当给药剂量和频率n每次给药剂量为70600mg皮下注射治疗，每24周注射1次n长久使用安全性良好，也不增加注射后发生恶性肿瘤风险n主要不良反应为注射部位局部反应p需要重视是注射后过敏反应，有个别报道注射后发生危及生命p注射后严密观察十分主要重症哮喘诊断与处理中国专家共识第63页抗IL-5单抗n阻断IL-5作用,抑制体内嗜酸性细胞增多p能够降低近50%急性加重p降低约1/3急诊或住院率p还能够降低口服激素剂量p改进哮喘控制和肺功效等n抗IL-5单抗(美泊珠单抗)已经分别被美国和欧盟同意上市n研发中有抗IL-5单抗Reslizumaby和抗IL-5受体单抗Benralizumab等重症哮喘诊断与处理中国专家共识第64页抗IL-13、IL-4单抗n抗IL-13单抗(Lebrikizumab)治疗重症哮喘结果显示p对骨膜蛋白水平高患者能够降低超出50%急性加重p但对骨膜蛋白低患者则几乎无效n抗IL-4受体(Dupilumab)特异性地阻断I