中兽药开发的思路及其标准的制定

1、中兽药开发思绪及其标准制订 黄璐琦中国中医科学院1中兽药开发的思路及其标准的制定第1页中兽药概况 中兽药开发思绪 中兽药标准制订中兽药分子判定质量控制模式2中兽药开发的思路及其标准的制定第2页中兽药概况3中兽药开发的思路及其标准的制定第3页司牧安骥集记载：“昔神农皇帝，创置药草八百余种，流传人间，救疗马病。”这即使是一个传说，但也反应出我国古代便认为兽药一样起源于“尝百草”神农，与人药同源。我国最早药品是以植物为主，所以后世相关著作便叫“本草”。另外，后世所出现本草学也为人畜所通用。李时珍本草纲目，喻氏弟兄元亨疗马集相继出现，代表了兽医学发展水平。 4中兽药开发的思路及其标准的制定第4页系统阐

2、述了自古以来中兽医基本理论，中兽医惯用药品234种，常见疾病和处方246种。5中兽药开发的思路及其标准的制定第5页中兽药应用现实状况从大家畜（牛马）为主转向中、小畜禽（猪、羊、禽等）以及鸟兽鱼虫等特种经济动物；从个体治疗为主转向群体或集约化防治；从防治结合为主转向以防为主；从防治疾病为主转向既要防治疾病又要提升生产性能等。 6中兽药开发的思路及其标准的制定第6页伴随这些转变和畜禽养殖业日益兴旺，中兽药从应用深度和广度两方面又重新得到了扩展。兽药行业是养殖业服务行业，当前国内中兽药占兽药市场份额仅20%左右。据行业统计表明：国内每年禽用兽药交易额在180多亿元左右，猪用兽药交易额在25亿元左右，

3、再加上草食家畜、渔业等兽药累计为200250亿元人民币，由此可见兽药行业市场容量非常大。 7中兽药开发的思路及其标准的制定第7页我国中兽医药行业现实状况现有2586兽药生产厂家中，有2000多家生产各种中兽药制剂4000余种。而现有大部分国营兽药厂受资金、人才等原因限制，技术设备更新迟缓，产品老化，不能适应现有市场需求，面临关停并转或勉强维持局面。依据农业部要求，年国内兽药厂将由现在2586家按5:1百分比缩减，都必须经过GMP认证。8中兽药开发的思路及其标准的制定第8页中兽药开发和研究现实状况 经过多年年临床实践证实,利用天然中草药防治病毒性疾病取得了丰富经验：黄芩、黄柏和柴胡对肝炎病毒有很

4、好抑制作用。金银花、连翘和板蓝根对流行性感冒病毒有效。天花粉、淫羊藿、紫花地丁和甘草对艾滋病毒有抑制作用。板兰根和大黄对呼吸道合胞疹病毒有较强抑制作用。9中兽药开发的思路及其标准的制定第9页近年来，国内外研究者已从中药中筛选出了大量有效成份，其中有很多已被开发应用到兽医临床：人参所含皂苷类物质，对马立克病毒有抑制作用。连翘提取物金丝桃素对流感病毒含有抑制作用。黄芪中黄芪多糖对流感病毒、人疱疹病毒、新城疫病毒和传染性支气管炎病毒等都含有抑制作用。10中兽药开发的思路及其标准的制定第10页中药渣以及一些非药用部位中含有许多有用成份，对兽医疾病防治有很大潜在作用。五味子醇提残渣中含有免疫增强作用粗多

5、糖和苯丙素类木脂素等，提取总苷后三七药渣中含有50%三七多糖，提取苷草酸后甘草渣中含有7.89%甘草多糖，小柴胡颗粒中黄苓药材提取后药渣中含有70.3%黄苓苷。11中兽药开发的思路及其标准的制定第11页中兽医药在无公害养殖，参加国际市场畜产品竞争中优势 中药本身优势与畜禽健康养殖 中药含有多方位调整和治疗作用，可提升动物机体免疫力和抗应激能力。在休药期用中兽药替换西药防治疫病，中长久使用含有低毒副作用，可有效降低体内药品残留，同时还能促进生产性能发挥，从而满足日益严格食品安全需要。 中兽医药参加畜禽防疫大有可为 12中兽药开发的思路及其标准的制定第12页当前我国兽药研究开发能力弱、产品科技含量

6、低。新兽药研究与开发主要以仿制为主，这将严重制约着兽药行业发展，尤其是在加入WTO后，我国大部分一、二类兽药因为包括知识产权问题，难以再生产。所以开发创新我国自有特色知识产权新兽药已成当务之急。 中药非药用部位和药渣开发利用是中兽药行业资源化利用低碳经济模式。13中兽药开发的思路及其标准的制定第13页中兽药开发思绪 14中兽药开发的思路及其标准的制定第14页中兽药开发思绪 我国动物性食品生产和消费将进入全方面提升阶段,即:动物性食品品质提升,兽药残留严格控制,兽药对环境和生态影响等, 市场将展现对安全、高效、低毒天然药品和动物专用药品高度需求。所以，弘扬含有民族特色传统中兽医学，开发含有独立知

7、识产权新中兽药，含有辽阔前景。 15中兽药开发的思路及其标准的制定第15页中兽药开发思绪中兽药研发重点应放在组方、有效成份或部位提取分离、剂型改进、质量标准制订和药效、安全性评价上，为中兽药推广应用提供理论和实践基础。 16中兽药开发的思路及其标准的制定第16页首先，从立项方面来说1中兽药研发以抗微生物药和抗寄生虫药为主, 加强抗病毒药、替换抗生素抗菌促生长饲料添加剂、绿色兽药攻关研究。2防治对象立足畜禽等食品动物, 加强水产养殖类、宠物和特种经济动物群用药开发。3基于中兽医强调整体观念和辩证论治思想，继续免疫调整剂和免疫增强剂方面中兽药研发。17中兽药开发的思路及其标准的制定第17页其次，中

8、兽药研发应重视新技术和新剂型应用 1将制剂新工艺引入中兽药加工中超微细粉末化技术用于中兽药粉碎，使药材成份溶出和起效愈加快速完全，提升生物利用度；超声波提取有效成份省时、低温、提取率高；超临界流体萃取技术(sFE)效率高、速度快、选择性好，没有溶剂残留而且适于热敏物质；以超滤为代表膜分离技术高效、低耗，使用范围广，易于操作控制；喷雾干燥、冷冻干燥等浓缩技术改变了传统中药制剂形象。伴随制粒、包衣、固体分散物、-环糊精包合物、微型包囊技术等制剂新工艺引入必将极大改进中兽药加工技术水平。18中兽药开发的思路及其标准的制定第18页2对剂型进行改进和创新在中华人民共和国兽药典(版)中收载成方制剂192种

9、。针对不一样动物种类疾病治疗需要,科学地、配套性地开发针对性强、使用方便新剂型,如牛羊用驱虫浇泼剂、微乳剂、大丸剂;促生长埋植剂;奶牛用抗菌乳房注射剂、乳头擦剂、腔道栓剂;仔猪用凝胶剂(舔剂)、滴剂; 鸽子用丸剂;水产用微囊剂,泡腾、膨化剂等。可溶性粉剂、胶囊剂、膜剂(包含透皮制剂等)、喷雾剂(包含气雾剂)、控释制剂、缓释剂和靶向药品制剂等将为中兽药新药研究开发带来新方向。19中兽药开发的思路及其标准的制定第19页中兽药标准制订中兽药质量控制模式是指兽用中草药品质评价方法及其标准。中兽药和人类所用药材一样应该包含药材、炮制加工后饮片、各种中成药。20中兽药开发的思路及其标准的制定第20页基源判

10、定：应用分类学方法将各种植（动）物药起源判定清楚，是中兽药质量控制工作基础。但这一方法和标准一直采取基于模式种概念经典形态分类，含有较大不足和片面性，对于近缘种，易混同品种判定尤为棘手。 21中兽药开发的思路及其标准的制定第21页性状判定：以感观方式判别中兽药外观形态，色泽，质地，断面特征和气味等特征，是对长久实践积累中兽药判定经验总结。这种质量控制方式虽简便，快速，有效，但主观性强，结果准确性主要取决于判定者经验，对极易混同, 破碎，粉末和腐烂等药材和饮片判别往往难以适从。 22中兽药开发的思路及其标准的制定第22页显微判定：利用解剖学知识并借助显微镜对中兽药组织结构，细胞形状以及内含物，表

11、面从属物等特征进行描绘，对于单凭外观性状难以识别、多起源、破碎、粉末药材和饮片等判定应用价值较高。 23中兽药开发的思路及其标准的制定第23页理化判定：利用物理或化学方法,对中兽药中主要化学成份或有效成份进行定性和定量分析，是判定中兽药真伪及品质优劣有效伎俩。24中兽药开发的思路及其标准的制定第24页定性分析TLC电泳定量分析HPLCGCTLC-ScHPCELC-MS/MS25中兽药开发的思路及其标准的制定第25页香薷药材薄层色谱图 1. 百里香酚 2. 江西分宜 3. 江西新祺洲 4. 河北秦皇岛 5. 江西南昌6.江西樟树 7. 广西桂林 8. 广西平南 9. 江苏徐州 10. 内蒙古林西

12、 11. 北京26中兽药开发的思路及其标准的制定第26页黄芩药材TLC（254nm）图谱27中兽药开发的思路及其标准的制定第27页HPLC色谱柱：正相、反相检测器：UV、ELSD、MS、荧光、视差适合用于：黄酮类、皂甙类、生物碱类、香豆素类等中强极性成份分析GC色谱柱：毛细管柱、石英柱检测器：火焰检测器、热导检测器适合用于：挥发性成份28中兽药开发的思路及其标准的制定第28页TLC-Sc吸附剂：硅胶G、硅胶G254检测器：UV-VIS，可用各种显色剂适合用于：各种有紫外吸收、有荧光、易显色成份HPCE色谱柱：毛细管石英柱检测器：UV、MS适合用于：中强极性成份、水溶性、大分子成份29中兽药开发

13、的思路及其标准的制定第29页LC-MS/MS适合用于：较复杂组分定性、定量、结构信息等。30中兽药开发的思路及其标准的制定第30页生物判定：是利用中兽药对生物整体或离体组织所起药理作用，测定中兽药效价或作用强度一个方法。31中兽药开发的思路及其标准的制定第31页中兽药标准制订32中兽药开发的思路及其标准的制定第32页中兽药指纹图谱质量控制模式 中兽药疗效实质上是中药内各种化学成份协同作用结果。仅以中兽药中一，二个“有效成份”作为定量指标，不能从整体上反应中药内在质量，不符合中医整体观念。建立从整体上综合评价中兽药质量方法很有必要，指纹图谱是中兽药质量控制发展方向.33中兽药开发的思路及其标准的

14、制定第33页试管反应对照品TLC对照药材TLC色谱指纹图谱NMR指纹图谱光谱指纹图谱质谱指纹图谱X衍射指纹图谱人工检索识别中药指纹图谱无机微量元素指纹图谱分子生物技术指纹图谱计算模拟识别系统中药指纹图谱圆二色谱法电化学指纹图谱指纹图谱类型34中兽药开发的思路及其标准的制定第34页化学指纹图谱定义中兽药化学指纹图谱是指某种（或某产地）中兽药材经适当处理后，采取一定分析伎俩得到能够标示该中兽药特征色谱或光谱图谱。35中兽药开发的思路及其标准的制定第35页TLCTLCSHPTLC色谱指纹图谱HPLCMSGCMSHPLCCESFC色谱指纹图谱36中兽药开发的思路及其标准的制定第36页指纹图谱特点含有良

15、好专属性、特征性经过指纹图谱特征性，能够有效判别样品真伪或产地。经过指纹图谱主要特征峰面积或百分比制订能有效控制产品质量，确保产品质量相对稳定性。含有“共性”和“个性”含有整体性和含糊性37中兽药开发的思路及其标准的制定第37页指纹图谱构建程序研究构建指纹图谱五个过程：建立（development，或叫制备）分析（analysis）比较（comparison）评价（evaluation）校验（verification）38中兽药开发的思路及其标准的制定第38页检测方法 稳定性试验：主要考查供试品稳定性。精密度试验：主要考查仪器精密度。取同一供试品，连续进样5次以上，考查色谱峰相对保留时间、峰面

16、积比值一致性。RSD不得大于3。重现性试验：主要考查试验方法重现性。取同一批号供试品5份以上，按照供试品制备和检测方法制备供试品并进行检测，考查色谱峰相对保留时间、峰面积比值一致性。39中兽药开发的思路及其标准的制定第39页山楂指纹图谱测定河北兴隆河南嵩县河南林县山西绛县40中兽药开发的思路及其标准的制定第40页几个中兽药高效液相指纹图谱防风黄芩香薷41中兽药开发的思路及其标准的制定第41页中兽药分子判定质量控制模式42中兽药开发的思路及其标准的制定第42页许多中兽药品种存在判定困难问题，现存判定方法尚不能处理。DNA分子标识方法逐步成熟，使得中兽药材以客观指标为依靠当代质量评价方法得到了有益

17、补充。为中兽药走向国际市场提供良好技术保障。并以此为突破口来处理中药品种判定中一些难题。43中兽药开发的思路及其标准的制定第43页分子判定中已包括标识种类DNA测序技术 序列特异扩增区技术 （SCAR）高特异性PCR技术 复杂扩增受阻突变体系（MARMS）简单重复序列间区标识技术（ISSR）简单序列重复标识技术 （SSR）基因芯片技术 （Gene Chip）DNA生物条形编码（DNA Barcoding） 44中兽药开发的思路及其标准的制定第44页白芷：用于风寒感冒，疮疡肿毒。治家畜疥癣。农圃便览中便有“治牛毛焦、不食水草方：白芷、大黄、菜子。共为细末、用鸡子、水酒调匀灌之”记载。45中兽药开

18、发的思路及其标准的制定第45页Commercial Baizhi were usually be divided into four catagories: Qi Baizhi, Yu Baizhi, Hang Baizhi and Chuan Baizhi Qi BaizhiHang Baizhi46中兽药开发的思路及其标准的制定第46页Source?47中兽药开发的思路及其标准的制定第47页 The botanical source of Baizhi was suspected to be A. dahurica Benth. et Hook. f. ex Franch. et Sav. A. formosana Boiss A. porphyrocaulis Nakai et K