级人类染色体及染色体病

1、第四章 人类染色体 和染色体病前言染色体（chromosome） 是遗传物质基因的载体，它由DNA和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。其结构和数目的完整性对维持正常代谢活动和繁衍后代非常重要。物种决定性：数目，形态结构、大小。畸变常表现为多种畸形的综合征染色体综合征。第一节 人类染色体的基本特征 染色质和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。一、染色质和染色体1Human ChromosomeChromatin: Flemming (1882)Chromosome: Waldeyer (1888)1Human ChromosomeChromosome

2、ChromatidCentromerePrimary constrictionShort arm (p) & Long arm (q)1Human ChromosomeTelomereSecondary constrictionSatellitechromosomechromatidsister chromatid中期染色体的形态特征 染色体的结构、形态根据染色体着丝粒的位置可将染色体分为4种类型 中着丝粒染色体（metacentric chromosome） 亚中着丝粒染色体（submetacentric chromosome） 近端着丝粒染色体（acrocentric chromosome

3、）端着丝粒染色体（telocentric chromosome) 人类染色体的3种类型图解 EuchromatinHeterochromatin常染色质与异染色质的特性比较特征常染色质异染色质数量和分布一般占染色体的极大部分一般占染色体的少部分,位于着丝粒区、端粒、核仁形成区，染色体的中间、末端及整个染色体臂。染色反应正常染色反应特有染色反应DNA 复制正常复制晚复制凝缩程度折叠疏松折叠紧密固缩行为间期解螺旋，分裂时形成螺旋，分裂中期达到高峰异固缩（正、负异固缩）组成特性含单一和重复序列，能进行转录结构异染色质含重复和非重复DNA，不能转录；功能异染色质含有活动基因，有转录活性化学性质无差别无

4、差别三、性别决定及性染色体Sex chromosome: X and Y性染色质（sex chromatin） 性染色质：间期细胞核中染色体的异染色质部分显示出来的一种特殊结构。X染色质（X chromatin）Y染色质（Y chromatin）Sex chromatinThe constitutive heterochromatin parts in sex chromosome that could be presented by fluorescence dyes.Y-chromatin in buccal epithelial cells from a normal male (lef

5、t) and X-chromatin in the cell type from female.Y-chromatinY-chromatin in buccal epithelial cells from a normal maleA brilliantly fluorescent body seen under the microscope in cells containing a Y chromosome when the cells are stained with the dye quinacrine. Quinacrine lights up the Y chromosome mo

6、re than other chromosomes. X-chromatin, Barr bodyThe Barr body, or X-chromatin, is an inactive X chromosome. It appears as a dense, dark-staining spot at the periphery of the nucleus of each somatic cell in the human female. Barr body is the heterochromatin form of the whole X chromosome.No matter h

7、ow many X chromosome a somatic cell has, the number of Barr body or X-chromatin is n-1.That is, only one X chromosome keeps active in female somatic cells.states that during early development, about the 100 cell stage in humans, one of the X chromosomes in a female gets turned off and this is mainta

8、ined in all descendant cells of the clone. Lyon hypothesis for X inactivationWhich of the two X chromosomes gets turned off in each of the 100 cells is purely a random event. Lyon hypothesis for X inactivationThree essential elements in chromosome DNAcentromere sequencetelermere sequenceReplication

9、origin sequence人类一个基因组DNA约有32亿碱基对。染色质由无数个重复的核小体亚单位（nucleosome）构成的 核小体是4种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4各2个分子）组成的八聚体核心表面围以长约146bp的DNA双螺旋所构成的 染色质高度螺旋化形成染色体（chromosome)从DNA到染色体水平的压缩过程从DNA到染色体水平的压缩过程 X染色质A、B、C、D、E：分别为含0、1、2、3、4个X染色质 Lyon假说 失活发生在胚胎发育早期（人类晚期囊胚期）；X染色体的失活是随机的；失活是完全的；失活是永久的和克隆式繁殖的。 Lyon 假说的补充X染色体的剂量补偿XIST

10、基因导致失活结构异常的X染色体优先失活平衡易位携带者，正常的X染色体失活X染色体上部分基因仍保持一定的活性Y染色质二、人类染色体的数目、结构和形态染色体组（chromosome set)： 一个正常生殖细胞（配子）中所含的全套染色体称为一个染色体组 。基因组（genome）：一个染色体组所含的全部基因。 不同物种染色体数目不同，同一物种染色体数目相对恒定。人类染色体的数目 ：2n=46条 四 染色体的研究方法、染色体核型分析染色体分组 A、B、C、D、E、F、G七组核型（karyotype） 一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像 1. 人类染色体非显带核型2. 人类

11、染色体主要显带技术和类型显带技术处理方法染色特点Q显带荧光氮介喹丫因最早出现，荧光显带，无法长期保存。G 显带胰酶胰蛋白酶Giemsa简便、带纹清晰、可长期保存，应用广泛。重复较好。R显带盐溶液Giemsa带纹与G显带相反。T显带加热Giemsa染色体末端特异性深染。C显带NaOH或Ba(OH)2Giemsa着丝粒和次级缢痕等结构性异染色质深染。N显带硝酸银随体及核仁形成区深染。2. 人类染色体主要显带技术和类型显带技术处理方法染色特点Q显带荧光氮介喹丫因最早出现，荧光显带，无法长期保存。G 显带胰酶胰蛋白酶Giemsa简便、带纹清晰、可长期保存，应用广泛。重复较好。R显带盐溶液Giemsa带

12、纹与G显带相反。T显带加热Giemsa染色体末端特异性深染。C显带NaOH或Ba(OH)2Giemsa着丝粒和次级缢痕等结构性异染色质深染。N显带硝酸银随体及核仁形成区深染。2. 人类染色体主要显带技术和类型显带技术处理方法染色特点Q显带荧光氮介喹丫因最早出现，荧光显带，无法长期保存。G 显带胰酶胰蛋白酶Giemsa简便、带纹清晰、可长期保存，应用广泛。重复较好。R显带盐溶液Giemsa带纹与G显带相反。T显带加热Giemsa染色体末端特异性深染。C显带NaOH或Ba(OH)2Giemsa着丝粒和次级缢痕等结构性异染色质深染。N显带硝酸银随体及核仁形成区深染。2. 人类染色体主要显带技术和类型

13、显带技术处理方法染色特点Q显带荧光氮介喹丫因最早出现，荧光显带，无法长期保存。G 显带胰酶胰蛋白酶Giemsa简便、带纹清晰、可长期保存，应用广泛。重复较好。R显带盐溶液Giemsa带纹与G显带相反。T显带加热Giemsa染色体末端特异性深染。C显带NaOH或Ba(OH)2Giemsa着丝粒和次级缢痕等结构性异染色质深染。N显带硝酸银随体及核仁形成区深染。2. 人类染色体主要显带技术和类型显带技术处理方法染色特点Q显带荧光氮介喹丫因最早出现，荧光显带，无法长期保存。G 显带胰酶胰蛋白酶Giemsa简便、带纹清晰、可长期保存，应用广泛。重复较好。R显带盐溶液Giemsa带纹与G显带相反。T显带加

14、热Giemsa染色体末端特异性深染。C显带NaOH或Ba(OH)2Giemsa着丝粒和次级缢痕等结构性异染色质深染。N显带硝酸银随体及核仁形成区深染。C显带核型图 人类G显带染色体模式图 人类染色体分组ABCDEFGCBCDEFGA 中着丝粒 亚中着丝粒近端着丝粒亚中着丝粒近端着丝粒中着丝粒 中，亚中着丝粒1617，184、人类染色体命名国际体制描述一特定带时需要写明以下4个内容：染色体序号；臂的符号；区的序号；带的序号 （高分辨率带型为在原带之后加“.”并写上亚带序号） 显带染色体的界标、区和带示意图 界标 (landmark) ：染色体上具有显著形态学特征、稳定存在的结构区域，包括染色体两

15、臂末端、着丝粒和明显、恒定的带。区 (region) ：位于相邻两界标之间的染色体区域。带 (band) ：显带处理后染色体呈现深浅或明暗的部分，是连续的，没有非显带区。亚带和次亚带：高分辨率显带染色体可进一步分为亚带和次亚带。2、显带染色体的识别与命名高分辨染色体带型total karyotype bandsFISHX染色体Y染色体13号染色体18号染色体21号染色体FISH光谱核型分析spectral karyotyping： 对荧光染色后的染色体拍摄其光谱图像，在光谱的基础上进行染色体识别，是目前为止精度，灵敏度最高的染色体分析技术。 第二节 染色体畸变 Chromosomal Aber

16、ration 染色体畸变（chromosome aberration）是指体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。数目畸变染色体畸变 结构畸变 前言一 染色体畸变发生的原因自发畸变（spontaneous aberration） 诱发畸变（induced aberration） 化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂 物理因素：射线 生物因素：生物类毒素 、病毒等 母亲年龄一、化学因素药物抗肿瘤药物保胎及预防妊娠反应的药物抗痉挛药物农药工业毒物食品添加剂二、物理因素电离辐射电磁辐射三、生物因素生物类毒素 杂色曲霉素、黄米霉素、棒曲霉素等病毒 风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒等四、母

17、亲年龄 Down综合征与母亲年龄二 染色体数目畸变 整倍体改变（euploid）染色体数目畸变 非整倍体改变（aneupliod） 四倍体（tetraploid） 患者的体细胞具有4个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为92（4n）、整倍体的改变 三倍体（triploid） 患者的体细胞具有3个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为69（3n）整倍体改变的机制双雄受精双雌受精核内复制核内有丝分裂双雄受精和双雌受精 1. 亚二倍体（hypodiploid） 体细胞中染色体数目少了一条或数条 单体型（monosomy） 某对染色体少了一条（2n-1），即细胞内染色体数目为45 、

18、非整倍体改变 单体型45,x缺体型： 缺少一对同源染色体（未见人类报道）。2. 超二倍体（hyperdiploid） 体细胞中染色体数目多了一条或数条。 三体型（trisomy） 某对染色体多了一条（2n+1），即细胞内染色体数目为47 多体型（polysomy) 具有超过正常值两条以上的染色体，常见于性染色体。 假二倍体：部分染色体数目发生异常，但总数不变。 嵌合型：一个个体同时存在两种或两种以上核型的细胞系。三体型21三体、非整倍体的产生机制染色体不分离（non-disjunction） 受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离 减数分裂时发生染色体不分离 染色体丢失（chromosome lose

19、） 染色体总数，性染色体组成，+（-）畸变染色体序号减数分裂中染色体不分离a 减数分裂I同源染色体不分离；b 减数分裂II姐妹染色单体不分离 指染色体发生断裂(breakage) 和再接合（reunion)而形成各种类型重组的结果，也称染色体重排。 结构畸变的描述方法：简式：染色体总数，性染色体组成，重排染色体类型（染色体号）（臂区带）繁式：染色体总数，性染色体组成，重排染色体类型（染色体号）（重排染色体的组成）三 染色体结构畸变 核型分析中常用的符号和术语符号术语意 义符号术语意 义A-G染色体组的名称1-22常染色体序号从到+或-在染色体和组号前表示染色体或组内染色体增加或减少；在染色体臂

20、或结构后面，表示这个臂或结构的增加或减少/表示嵌合体？染色体分类或情况不明： 断裂：断裂与重接ace无着丝粒断片（见f）cen着丝粒chi异源嵌合体chr染色体ct染色单体del缺失der衍生染色体dic双着丝粒dir正位dis远侧dmin双微体dup重复e交换end（核）内复制f断片fem女性fra脆性部位g裂隙h副缢痕i等臂染色体ins插入inv倒位mal男性mar标记染色体mat母源的min微小体mn众数mos嵌合体p短臂pat父源的ph费城染色体pro近侧psu假q长臂qr四射体r环状染色体rcp相互易位rea重排rac重组染色体rob罗伯逊易位s随体tan串联易位ter末端tr三射体

21、tri三着丝粒var可变区核型分析中常用的符号和术语 染色体结构畸变及其产生机制染色体结构畸变类型缺失（deletion） 末端缺失、中间缺失重复（duplication） 倒位（inversion） 臂内倒位、臂间倒位易位（translocation） 相互易位、罗伯逊易位 、插入易位环状染色体 （ring chromosome） 双着丝粒染色体（dicentric chromosome）等臂染色体（isochromosome） 插入 （insertion）染色体结构畸变的产生机制 断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制缺失a：末端缺失；b：中间缺失46，XX（XY），del

22、（1）（q21）46，XX（XY），del（3）（q21q31）46，XX（XY），del（1）（pterq21:）46，XX（XY），del（3）（pterq21:q31qter）倒位a：臂内倒位染色体图解；b：臂间倒位染色体图解 46，XX（XY），inv（1）（p22p34）46，XX（XY），inv（1）（pterp34:p22p34:p22qter）46，XX（XY），inv（2）（p15q21）46，XX（XY），inv（2）（pterp15:q21p15:q21qter）染色体相互易位图解 46，XX（XY），t（2；5）（q21；q31）46，XX（XY），t（ 2；5 ）(2

23、pter2q21:5q315qter； 5pter5q31:2q212qter）罗伯逊易位 45，XX（XY），der（21；14）（p11；q11）45，XX（XY），der（ 21；14 ）(21pter21p11:14q1114qter）环状染色体 46，XX（XY），r（2）（p21；q31）46，XX（XY），r（ 2） (p21q31 ）双着丝粒染色体 46，XX（XY），dic（5；9）（q31；q11）46，XX（XY），dic（5；9 ）(5pter5q31:9q219pter）等臂染色体 A：短臂等臂染色体；B：长臂等臂染色体 46，X，i（Xp）46，X，i（Xp） （p

24、tercenpter）46，X，i（Xq）46，X，i（Xq） （qtercenqter）6Chromosome Disease in Clinical%Spontaneous abortionAll500 12 weeks601220 weeks20Fetal death56Chromosome Disease in ClinicalIncident (%) in Spontaneous AbortionTrisomy 132Trisomy 1615Trisomy 183Trisomy 215Other trisomy25Monosomy X20Triploid15Tetraploid5Ot

25、her106Chromosome Disease in ClinicalIncidence / 10,000 birthsTrisomy 132Trisomy 183Trisomy 211545, X147, XXX1047, XXY1047, XYY10Unbalanced10Balanced30Total91Edwards syndrome Down syndromePatau syndrome The most three autosomal abnormalities among live births6Chromosome Disease in Clinical origin ext

26、ra chrPaternal (%)Maternal (%)Trisomy 131585Trisomy 181090Trisomy 2159545, X802047, XXX59547, XXY455547, XYY1000Chr.Loci Chr.LociChr.Loci111519440176872744104301817036391174619744444612629202975554132192114067071436722295752915342X657841616454Y45Total number of loci: 11848Synopsis of the Human Gene

27、Map (Updated April 21,2009)Chr.Loci Chr.LociChr.Loci113069501177692847104911819037061181519841451212700203365617132482114467881442322330760515398X717847316542Y46Total number of loci: 13345Synopsis of the Human Gene Map (Updated May 4, 2012)SyndromeTypical KaryotypeTrisomy 13 syndrome47,XX(XY),+13Tri

28、somy 18 syndrome47,XX(XY),+18Trisomy 21 syndrome47,XX(XY),+21Cat cry syndrome5q-Turner syndrome45,XKlinefelter syndrome47, XXY47, XXX syndrome47, XXX47, XYY syndrome47, XYYFragile X syndrome46, Y, fra(X)(q27.3)6Chromosome Disease in Clinical6.1Down Syndrome (trisomy 21 syndrome) Down综合征与母亲年龄染色体病（chr

29、omosomal disorder) 染色体数目或结构异常引起的疾病 分类：常染色体病 性染色体病 染色体异常的携带者 第三节 染色体病染色体的发病概况染色体病在临床上和遗传上特点：染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹。绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史。少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。 一、 Down综合征 1. 发病率：新生儿的DS发生率约为1/10002/1000 ；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各

30、种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。 一 常染色体病2、DS的表型特点 是一种很明确的综合征多数情况下，都是新发生的、散在的病例 同卵双生具有一致性 男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育 随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高患者免疫功能缺陷 、易患先天性心脏病 表型特征的表现度不同 急性白血病死亡率增加了20倍 Down综合征的临床特征特征频率()特征频率()斜眼裂82颈部皮肤松弛81腭窄76身材矮小75多动73鼻梁扁平68第1.2趾间距宽68手短而宽64颈短61齿畸形61内眦赘皮59第5指短5

31、8张口58第5指内弯57Brushfield斑56舌有沟55通贯掌53耳廓畸形50舌外伸4721三体综合征（先天愚型）内眦赘皮通贯手： 患者 50%， 正常人 2%3、Down综合征的遗传分型21三体型（游离型） 核型 47，XX（XY），+21 产生原因 生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（母方的病例约占95，另5见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）。46XX212124 X212122 X2123 X(Y)47 XX21212147 XY21212145 XY2145 XX2121三体（女性）21三体（男性）21单体减数分裂（流产）游离型形成机制易位型 核型（D/G易位最常见，核型为4

32、6,XX（XY），如-14,+t(14q21q)，其次为G/G易位） 产生原因 增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位；如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者21/21平衡易位携带者及其子女核型图解 14/21易位型先天愚型形成机制14142121141421212114212114211421141421211421141421211414142121141421141421212114142114142114正常 21三体（易位型）14三体（易位型）平衡易位携带者21单体14单体流产未发现未发现嵌合型 核型 47,XX（XY），+21/

33、46,XX（XY） 产生原因 受精卵在胚胎发育早期卵裂过程中发生21号染色体不分离。发生越晚，症状越轻。 Down综合征的诊断、治疗及预防 诊断 临床筛查：确诊率高染色体检查：决定性诊断血液学改变：类白血病反映酶的改变 治疗：-酪氨酸、谷氨酸、VitB6、叶酸 预防：产前检查 终止妊娠Down综合征遗传咨询 产前诊断 孕妇血清学“三联筛查” （AFP、UE3、HCG） 羊水、绒毛膜细胞染色体检查检出平衡易位携带者2、18三体综合征1960年Edwards首次报导。主要症状：特殊的面容，手呈特殊握拳状，摇篮足核型: 47,XX,+18 46,XX/47,XX,+18 48,XXX,+18眼裂小眼

34、球小内眦赘皮耳低位枕骨突出唇腭裂、13三体综合征主要症状：严重的多发畸形，比21三体、18三体都要严重。中枢神经系统严重障碍核型： 47,XX,+13 46,XX,-D,+t(Dq13q) 46,XX/47,XX,+1313三体综合症13 trimoy syndrome、5p-综合征(猫叫综合征）1963年，Lejeune首次报导。主要症状：哭声如猫叫，智力落后，生长阻滞，小头，满月脸，斜视，心脏畸形。核型： 46,XY,5p- 46,XY,del(5)(p15) 46,XY,del(5)(:5p15 qter) 二 性染色体病（sex chromosome disease） 性染色体X或Y发

35、生数目或结构异常所引起的疾病 临床表现较常染色体病轻、Klinefelter综合征发生率 男性新生儿中占1/1000-2/1000 特征 身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育 核型与遗传学 47,XXY ；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY 等治疗 雄激素替代疗法临床表现患者四肢修长、身材高胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25病例有乳房发育外阴多数正常无畸形，体积为正常人的1/3；无精子；血浆睾酮仅为正常人的一半 Klinefelter综合征典型核型、Turner综合征 发生率 在新生女婴中约为1/5000 临床特点 典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。 预后及治疗临床表现性腺为纤维条索状，无滤泡、子宫，外生殖器及乳房幼稚型身材矮小（120140cm左右）、肘外翻为特征。后发际低，约50有蹼颈核型和遗传学 约55病例为45，X，其次为各种嵌合型和结