乳腺癌新辅助化疗进展

1、乳腺癌新辅助化疗进展林伟性治疗的手段越来越被重视。新辅助化疗的定义新辅助化疗是指对非转移性的肿瘤在应用局部治疗前进行系统性的辅助性的细胞毒性药物治疗，亦称术前化疗、诱导化疗。新辅助化疗的意义据美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)、意大利 Milan 及法国等许多随机试验报道1-5:(1)局部晚期乳腺癌 AB 和C 期)和炎性乳腺癌;(2) 缩小肿瘤大小，降低临床分期1990 cm 的 165 5 CMF* 3(环600mgm24025-600mgm2)、CMF* 4FAC* 600 260 2 及环磷酰600 mgm 2)、FAC* 4、FEC* 3(5-氟尿嘧啶 600 mgm 2

2、、表柔比星60mgm 2及环磷酰胺 6002)97.5% 的81% 的肿瘤直径 3 Gianni等71 355 例可手3 组:A CMF 序贯 A(阿霉75 mm 2);BCMF AC60 mgm 2200 mgm 2);C CMF 序贯 AC 方案化疗。结果显示( 随访 76 个月)，B 组无复发生存率明显高于 A 组，B 组与 C 组的无复发生存率比较差异无统计学意义， A 组和 B 组保乳率明显高于 C 组(P 0. 001)。因此，术前给予患者紫杉醇化疗可以明显提高患者的无复发生存率。国内也有关于新辅助化疗的报道，李卉等31 对其进行了新辅助化疗，结果提示:新辅助化疗能降低乳腺癌的分期

3、，为乳腺癌了解肿瘤对化疗药物的敏感性敏感性可通过观察化疗后肿瘤的变化()为临床选择化疗方案提供可靠的依据。遏制肿瘤细胞的增殖9;术前化疗药物的应在控制全身亚临床病灶的前提下再行手术，从而控制手术引起的肿瘤增殖刺 (包括病例选择、化疗方案、用药周期等)不一，对实验的结果很难进行综合对比，所以新辅助化疗的远期效果是否优于术后辅助化疗尚需进一步的实验及临床研究证实。新辅助化疗的不良反应与其他细胞毒性药物一样新辅助化疗的毒副反应也可分为 4 级，可影响全身脏器功能，主要包括:血液系统、胃肠道、泌尿系统、心脏、神经系统等部分， 其中最显著的毒副作用为脱发、恶心呕吐、便秘、白细胞下降、丙氨酸氨基转移酶升高

4、甚至心功能不足。新辅助化疗的疗效NSABP B-18 和 B-27 试验10。 NSABP B-18 试验的结果表明:AC* 4(蒽环类 + 环磷酰胺)新辅助化疗组与辅助8% (P =0. 001)，而且新辅助化疗中获得病理完全缓解患者)的预B-27 试验的结果表明:在 AC 的基础上加用 T 与AC pC(从13% 26%)40. 1% 63. 6%)均有所提B-27 试验同时也证实了获得 pC 患者的预后优于非 pC2 pC 和 cC，从而提高患者的生活质量。疗不敏感时可以及时调整、更换方案或增加化疗周期等，以力争达到或接近 的目标。化疗方案的选择(5085%，pC 率为 0 2411-1

5、，现在蒽环类药物是 试验2 411 例 T1-3N0-1MO(临床判断无T 1 cm)乳腺癌患者，将这些患者随机分为 3 组，第 1 AC*4(60mgm 2+ 60023 1 个周期) 后手术;2 AC*4 后序贯多西他赛*4(100mgm 3 1 个周期);3 AC* 4 * 4 AC 序贯多西他赛(第 2 组)比单独 AC(第 1、3 组合并)的 cC、O 均明显提高，pC 提高近 1 倍。鉴于在蒽环类药基础上加用紫杉类药可进一步提O 和 pC，2009 年 St Gallen 会议专家推荐，含紫杉和蒽环的化疗方2010 年 NCCN 、AC 序贯 T、FEC 序贯 T紫杉及蒽环类结合的

6、方案。化疗周期数的选择在新辅助化疗的方案确定后，化疗的最佳周期数、增加化疗周期能否提高pCABCSG-14 试验方案(表柔比星 + 多西他赛)从 3 个周期增加到 6 个周期，pC 从 7. 7% 提18. 6% (P = 0. 004 5) 。该试验提示过少的化疗周期可降低 pC 率，故4 6 个周期化疗是适宜的;若患者耐受好、肿瘤敏感，患者可尽量完成 6 个周期化疗以争取 pC。但在经过 4 6 个周期化疗后，患者如果对治疗重度敏感难达 pC 者或已达治疗目的者应及时手术，避免过度化疗导致不良反应。新辅助化疗的生物学预后指标Ki67目前应用最多的是 Ki67，它是一种表达在细胞周期 G1、

7、S、G2、M 期的Ki67 15Ki67 Ki67 可用于预测新辅助化疗疗效。Bottini 等16研究发现，新辅助化疗后 Ki67 指数较Ki67 高表达者对化疗更敏感。Petit 等17-18发现，Ki67 标记指数高的患者新辅助化疗敏感性更高。虽然多数研究结论认为 Ki67 高表达可能提示新辅助化疗疗效较Ki67 对新辅助化疗疗效的预测价值并无定论。国内学者谢菲等比Ki67 与Estvez Her-2Her-2 是一种原癌基因，是编码第2 人表皮生长因子 (human epidermal growth factor receptor，H-2的癌基因21，定位于第 17 号染色体 q21

8、带上编码一种分子质量为 185 kD 的跨膜糖蛋白该糖蛋白具有酪氨酸激酶活性正常情况下 Her-2 癌基因处于非激活状态，参与细胞生长、分化的调节，当受到体内外某些因素作用后其结构域表达调控失常而被激活从而具有肿瘤转化活性在人类乳腺癌中其激活方式主要是基因扩增常常伴有蛋白产物 P185 的过度表达。同时 癌基因蛋白的高度表达与乳腺癌发生的进程、转移的潜能呈正相关。新辅助化疗后 Her-2 基因的扩增或过表达对人类乳腺癌细胞有着重要的作用，多数临床研究显示 过表达是判断乳腺癌预后差的重要指标之一。雌激素受体(E)、孕激素受体(P)E 存在于雌激素的靶器官如乳腺、子宫、阴道和脑垂体等组织，当细胞发

9、生恶变时，E 得以保留的肿瘤细胞，其功能仍受体内内分泌系统所调节， PEPEP 目前被广泛用于预测乳腺癌辅助治疗或晚期疾病内分泌治疗的疗效21。Colleoni 等22研究报道，用新辅助化疗(含紫杉醇类药物及蒽环类药物)485pC 的比例为激素受体阳性患者的 12 倍(P 0. (P 0. 01)。Guarneri 等23对 1 700 多例乳腺癌患者进行分析发现，无论给予何种方案行新辅助化疗，EEpC 率高。Jones 等24研究结果显示，E 表达阴性与较高的 pCP 1825阴性患者与阳性相比可获得较高的 pC，但无病生存率与总生存率较低。新辅助化疗的临床疗效评价方法在术前及时对肿瘤进行评

10、估，以准确切除肿瘤范围。传统评价方法26(1) 体检:(以卡尺进行测量(2) 超声: (3) 乳腺钼靶摄片:X 3 种检查都不能独立预X 线和超声对预测新辅助化疗反应X 线和超声结合起来作为评价新辅助化疗反应的首选方法，以提高评价和预测新辅助化疗反应的准确率。MI 检查26MI MI 的优越性在于能确定恶性病灶及可能存在的()是很重要的。对于确诊乳腺癌后进行新辅助化疗的患者，在化疗前、中、后予 M I MI CT 检查27CT 检查乳腺疾病，其原理取决于病灶对 X 线的吸收量，但密度分辨率较CT 扫查能够提供完整、全面、精确的解剖结构，除乳腺外尚可清楚显示腋还能检出较小的及紧贴胸壁的病灶。To

11、zaki 等28应用多层螺旋 CT 对乳腺癌的诊断及乳腺癌新辅助化疗前后病灶程度的准确对比等方面进行研究，得出CT 在乳腺癌上有应用价值，其对新辅助化疗前后疗效的评价是非常有效的。PET 检查PET 是目前国际上最先进的定性、定量、定位、定期分子显像系统，具有后等方面起到重要作用29。新辅助化疗与前哨淋巴结sentinel lymph node，SLN)活检对于新辅助化疗后是否行 SLN 活检，目前仍然存在争议。Nason 等82 例乳腺癌患者行 SLN 活检(采用蓝色染料与放射性同位素联合方法)和腋窝淋巴结清扫，以分析新辅助化疗是否影响 SLN SLN 总80%87%，差异无统计学意义。该实

12、验认为新辅助化疗后 SLN SLN 检出的假阴性率。Anderson 研究组评价了 51 例 期乳腺癌患者，这些患者在行 SLN 活检前接受了以阿霉素为主的方案化疗31，结果发现 SLN 活检的准确率为 84%。随着活检及病理技术的提高，最后 34 例患者 SLN 活检的准确率达到了 94. 1%。因此，他们认为新辅助化疗后行 SLN 活检是切实可SLN 在探索和研究中。新辅助化疗存在的问题手术范围的确定新辅助化疗后肿瘤缩小，甚至完全消失，如何确定手术范围尚待商榷。化疗前后分子生物学指标的改变标可能发生变化。最近一项研究者中 61 Core 得到足够的肿瘤标本以得出较准确的组织学诊断和生物学指

13、标。腋窝淋巴结情况可能发生了明显变化，这将难以准确评估化疗对腋窝淋巴结的疗效。降低免疫力，增加手术风险(细胞、血红蛋白、血小板)降低时患者的免疫功能即受到影响，从而增加了手术新辅助化疗的敏感性对治疗效果的影响部分可手术的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感，由于手术治疗时间的推延可能变为不能切除或不可治愈乳腺癌，从而延误治疗，影响这部分患者的生存期。疗福音。展 望以病理学诊断为金标准33。与此同时，我们也希望能有更准确的免疫组化结果作为新辅助化疗疗效判断的标准，比如解整合素-金属蛋白酶 8(ADAM8)研究表明34，ADAM8 的表达缺失或者下调可能在乳腺癌的发生发展中起作ADAM8 ADAMs 发生

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