生物医药行业肿瘤创新药系列报告之四：消化系统肿瘤介入疗法与新药齐头并进

1、主要观点（行业现状）2消化系统肿瘤中的胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌占据了我国肿瘤发病率和 致死率的2-5名，是名副其实的大癌种和高危癌种。因为其致病原因与饮食、 卫生环境相关度高，又被称为“穷人癌”与“吃出来的癌”食管癌、胃癌和肝癌被称为“穷人癌”，是因为发展中国家发病率显著高于发达 国家。这类癌症的发病与长期不健康的饮食和不卫生的环境导致的细菌、病毒感 染有密切的关系。虽然改革开发以来我国乙肝新发病人快速下降，卫生条件也大 幅改善，但大批的存量患者（50年代、60年代出生的人口）仍然将成为我国医疗 系统的沉重负担。肝癌的易感因素包括：乙肝（我国乙肝患者数量占全球一半）、丙肝、过量饮酒食管癌易

2、感因素包括：过量饮酒、长期食用过烫食物（火锅、热茶）、HPV感染胃癌的易感因素包括：幽门螺杆菌感染（跟国人共餐的饮食习惯有关，使用公筷 可以降低传染概率）、长期食用高盐腌制食物（咸菜、腊肠）未来治疗的发展趋势由于消化系统癌症的高度异质性，抗血管生成类药物是目前消化系统肿瘤最常用 的靶向药物，除此之外EGFR和HER-2抑制剂也占有一席之地。目前来看，PD- 1/PD-L1单药在消化系统肿瘤的疗效一般，但联合用药已经展示出巨大的潜力。未来创新药有望与介入手术、新型给药方式齐头并进，提高生存期主要观点（投资方向）3我们认为应该重点关注的企业：恒瑞医药（600276.SH）：拥有PD-1单抗卡瑞利珠

3、、抗血管生成类药物阿帕替尼， 以及各类常用化疗药物，整体实力在消化系统肿瘤治疗领域独占鳌头君实生物（01877.HK）、信达生物（01801.HK）、百济神州（06160.HK）： 三家公司均拥有已上市或即将上市的PD-1单抗，未来值得期待司太立（603520.SH）：随着介入技术的发展，造影剂的下游应用在不断拓宽， 造影剂的需求不断增长。打通原料药、制剂之后，公司将直接获益南微医学（688029.SH）：科创板明星公司，成立于2000年，目前形成了内镜诊 疗（上消化道癌）、肿瘤消融（肝癌）、OCT（食管癌、胰腺癌早筛）三大技术 平台开立医疗（300633.SZ）：国产消化内镜龙头，推出国产首

4、台高清电子内镜打破 进口垄断；通过收购延伸至内镜下诊疗耗材领域其他值得关注：中国生物制药（01177.HK）、和黄中国医药科技（港股申请上 市）、泽璟制药（科创板申请上市）风险提示：竞争加剧风险，医保控费风险，临床研发风险主要内容消化系统肿瘤概况及患者流概述消化系统肿瘤的治疗投资建议及推荐标的423136206/43348/20191104 16:021.1 攻克肿瘤是医药行业本轮创新周期的核心驱动力 我们于2018.01.10发布的创新药深度报告创新药研发周期理论、创新药 研发回报率研究提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症。申万宏源 医药团队的肿瘤系列报告，此前已发布乳腺癌、淋巴瘤/白血

5、病、肺癌三篇， 本文为第四篇图1：美国1930-2015年各病因死亡占比，攻克心脑血管为上一周期，战胜肿瘤是这一周期40%35%30%25%20%15%10%5%0%5心脏病资料来源：CDC，申万宏源研究恶性肿瘤脑血管疾病意外事故呼吸系统疾病1.2 消化系统及相关癌症简介食管是联通口腔和下游消化系统 的管道。我国食管癌年发病人数 47.8万（全癌种第3），死亡人数37.5万（全癌种第4）胃的作用是初步吸收水分，并将 食物磨碎。我国胃癌年发病人数 67.9万（全癌种第2），死亡人数49.8万（全癌种第2），均仅次于 肺癌6结直肠俗称大肠，是消化系统最 后一段，主要负责最后吸收水分 以及排泄废物。

6、我国结直肠癌年 发病人数37.6万（全癌种第5）， 死亡人数19.1万（全癌种第5）肝脏是体内重要的调节器官，许多毒素的分解工作由肝脏完成（例如解酒），并且参与了血糖 平衡的过程。我国肝癌年发病人 数46.6万（全癌种第4），死亡人 数42.2万（全癌种第3）胆囊负责分泌胆汁，用于乳化脂 肪，方便小肠消化吸收。我国胆 囊癌年发病人数5.3万（全癌种第 17），死亡人数4.1万（全癌种第12）胰腺负责分泌胰液以及胰岛素， 用于协助小肠消化、以及维持血 糖平衡。我国胰腺癌年发病人数 9.0万（全癌种第9），死亡人数7.9万（全癌种第8）小肠的作用是消化和吸收糖分、 脂肪、蛋白质等，是消化系统的 最

7、核心部分。小肠的癌变非常少 见图2：消化系统及消化系统肿瘤相关介绍资料来源： CA: A Cancer Journal for Clinicians ，Bing，申万宏源研究1.3 消化系统肿瘤三大特点7消化系统肿瘤目前有三大特点：发病率高、生存期短、特效药少，介入疗法地位不断提高发病率高：根据国家癌症中心发布的数据，我国食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、 胰腺癌、胆囊癌等主要消化系统肿瘤预计新发人数达到约214万人，合计占比近 50%，远远高于美国(12.7%)和世界平均水平(24%)其中食管癌、胃癌和肝癌被称为典型的“穷人癌”，即发展中国家发病率高于发 达国家的癌种（详细图表请参阅下一页）。“

8、穷人癌”这种现象并不常见，因为 癌症发病率与年龄是正相关的，而发达国家的平均寿命远高于发展中国家之所以出现这种情况，是因为这三种癌种的发病与长期不健康的饮食和不卫生的 环境导致的细菌、病毒感染有密切的关系肝癌的易感因素包括：乙肝（我国乙肝患者数量占全球一半）、丙肝、过量饮酒食管癌易感因素包括：过量饮酒、长期食用过烫食物（火锅、热茶）、HPV感染胃癌的易感因素包括：幽门螺杆菌感染、长期食用高盐腌制食物（咸菜、腊肠）1.3 消化系统肿瘤三大特点：发病率高发达国家 发展中国家差异 发病人数发病人数前列腺癌6212-50结直肠癌61.821.5-40.3乳腺癌66.427.3-39.1肺癌6638.9

9、-27.1黑色素瘤18.11.3-16.8肾癌17.63.9-13.7膀胱癌20.26.8-13.4非霍奇金淋巴瘤17.37-10.3胰腺癌13.64.8-8.8甲状腺癌124.4-7.6白血病15.18.1-7子宫癌12.95.9-7脑癌10.46-4.4卵巢癌9.45-4.4多发性骨髓瘤5.51.6-3.9睾丸癌4.60.8-3.8霍奇金淋巴瘤4.11.4-2.7口腔癌9.37.2-2.1喉癌6.14.1-2鼻咽癌0.83.12.3胃癌2431.17.1宫颈癌917.88.8食道癌7.717.59.8肝癌10.826.515.7图3：2012年各癌种每10万人发病 人数，标红为5种“穷人癌

10、”8图4：喝热茶究竟会不会致癌？研究表明如果喝热茶同时还喜欢 喝酒或抽烟，就会增加患癌风险资料来源：CA: A Cancer Journal for Clinicians（左图），Annals ofInternal Medicine（右图），申万宏源研究1.3 消化系统肿瘤三大特点：生存期短消化系统的第二大特点是生存期短。下图可以看到，即便在医疗水平领先全 球的美国，消化系统肿瘤的5年生存率也不容乐观，部分癌症仅有不足20%， 是所有肿瘤类别中生存期最差的图5：2010-14年中美癌症5年生存率（%）资料来源：Lancet，申万宏源研究94.397.489.590.290.878.268.16

11、4.164.962.646.743.436.533.121.217.42069.261.135.683.257.738.341.149.551.467.624.841.83230.218.722.914.411.511.7淋巴系血癌（ALL、CLL、淋巴瘤等）脑部肿瘤（儿童）ALL（儿童）乳腺癌 恶黑淋巴瘤（儿童）前列腺癌直肠癌 结肠癌脑部肿瘤 卵巢癌髓系血癌（AML、CML等）宫颈癌胃癌肺癌胰腺癌 肝癌 食管癌美国中国91.3 早筛对延长生存期至关重要：日本的经验80%26%23%22%19%16%12%9%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%日本德国法国美国中国英国丹

12、麦印度数据来源：Proceedings of the Japan Academy，申万宏源研究日本的胃癌5年生存率远远好于其他的发达国家由于饮食习惯（偏好生食）和卫生条件等原因，日本的胃癌负担曾经较为严 重。1960年代中期，日本引入了美国的纤维内窥镜技术，由政府支付的肿瘤 早筛技术得以在全国推广。据数据统计，1964年有40万人进行了检查，到 了1970 年就有400万人，1990年后每年都有约600万人进行胃癌筛查早筛+早期介入手术，对延长生存期至关重要。我们认为消化系统肿瘤的治 疗当中，介入手术将与创新药齐头并进图6：不同国家胃癌5年生存率图7：日本胃癌死亡率变化趋势0%20%40%60

13、%80%100%120%19501960197019801990199520002010男性女性10数据来源：Journal of Tumor，申万宏源研究1.4 消化系统各肿瘤患者流：食管癌食管癌早期/非转移 性晚期/转移性非进展期-可切除ESD (内镜粘膜下切除术)/食管癌根治术+辅助同步放化疗：紫杉醇+卡铂/氟尿 嘧啶+顺铂局部进展 不可完全切 除CSCO：根治性同步放化疗：卡铂+紫杉 醇/顺铂5-FU或卡培他滨/长春瑞滨+ 顺铂NCCN: 氟尿嘧啶+顺铂+同步放射线47.8万HER-2阳性HER-2阴性一线：CSCO：曲妥珠单抗+氟尿 嘧啶+顺铂NCCN ： 曲妥珠单抗+ 氟 尿嘧啶+

14、顺铂二线及以上CSCO：曲妥珠单抗+紫杉醇一线：CSCO：氟尿嘧啶类+顺铂 或奥沙利铂/紫杉醇或多西 他赛+顺铂或奈达铂/长春 瑞滨+顺铂或奈达铂NCCN ： 奥沙利铂或顺铂+ 氟尿嘧啶类（最优推荐）其他化疗方案（次优推荐）二线及以上CSCO：单药化疗（多西他赛/紫 杉醇/伊立替康等）；氟尿嘧啶 类或替吉奥+伊立替康（以上为 最优推荐）阿帕替尼/安罗替尼（以上为次优推荐）NCCN：多西他赛/紫杉醇/伊立 替康/氟尿嘧啶+伊立替康/三氟 醚+替吡嘧啶/雷莫卢单抗+紫杉图8：中国食管癌患者流29%，13.9万醇/K药（用于微卫星不稳定）大学，申万宏源研究1171%，33.9万资 料 来 源 ：CS

15、CO，NCCN，CA: A Cancer Journal for Clinicians，广西医科大学，南方医科30%，10.2万70%，23.7万1.4 消化系统各肿瘤患者流：原发性肝癌原发性肝癌46.6万图9：中国原发性肝癌患者流早期CSCO：对症支持、舒缓治疗晚期IV 期Ia 期Ib 期IIa 期IIb 期IIIa期IIIb 期手术切除/局部消融治疗/肝移植手术切除/TACE/ 肝移植TACE & 手术切除 & 化疗：索拉非尼 /奥沙利铂手术切除/局部消融治/TACE（即 肝动脉栓塞化疗）/肝移植一线 CSCO：索拉非尼/奥 沙利铂/仑伐替尼 NCCN：索拉非尼/仑 伐替尼二线CSCO：瑞

16、戈非尼/PD-1单抗（O药、K药等）NCCN：瑞戈非尼 /O 药/K药/卡博替尼/索 拉非尼（如一线为仑 伐替尼）/雷莫卢单抗（AFP400mg/L）7.0万，15%39.6万，85%资料来源：CSCO，NCCN，CA:A Cancer Journal for Clinicians， 中国医药指南，申万宏源研究121.4 消化系统各肿瘤患者流：胃癌胃癌非转移性晚期/转移性可切除内镜治疗（EMR、ESD）、手术不可切除CSCO：同步放化疗 方案：卡铂+紫杉醇 顺铂5-FU卡培他 滨或替吉奥 NCCN：放疗+氟尿 嘧啶67.9万HER-2阳性HER-2阴性一线：CSCO ： 曲妥珠+ 氟 尿嘧啶/

17、卡培他滨+顺 铂 NCCN：曲妥珠单抗+氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂二线 CSCO：曲妥珠+紫 杉醇一 线 ： CSCO：顺铂/奥沙 利铂/紫杉醇/多西紫 杉醇+氟尿嘧啶 NCCN：氟尿嘧啶/ 卡培他滨+顺铂/奥沙 利铂（最优推荐） 其他化疗方案（次优 推荐）二线CSCO：单药化疗（紫杉醇/伊立替康 等）NCCN：雷莫卢单抗+紫杉醇K药（MSI-H或 dMMR）其他化疗方案三线 CSCO：阿帕替 尼NCCN：曲氟 尿苷K药（PD-L1CPS1）初诊60%+病程 进展60%，共 计57.0万13约60%病程进 展25%，6.8万75%，20.4万13%，7.4万87%，49.6万资 料 来 源 ：C

18、SCO，NCCN，CA: A Cancer Journal for Clinicians，Annals of Oncology， 转化医学杂志，肿瘤学杂志，申万宏源研究图10：中国胃癌患者流40%，27.2万1.4 消化系统各肿瘤患者流：胰腺癌胰腺癌晚期转移 性非转移性非进展期-可切除局部进展 不可切除手术切除+辅助放化疗吉西他滨/替吉奥/吉西他滨+卡培他滨 等新辅助：吉西他滨/氟尿嘧啶类体能较好者体能较差者一线CSCO：吉西他滨/替吉奥/吉西他滨+ 白蛋白结合型紫杉醇/FOLFIRINOX 方 案（ 奥沙利铂+ 伊立替康+ 亚叶酸钙+5-FU）（以上为优先推荐）/吉西他 滨+替吉奥/吉西他滨

19、+尼妥珠（次优推 荐）NCCN：吉西他滨+白蛋白结合型紫杉 醇/吉西他滨+顺铂（仅针对BRCA1/2 突变患者）/FOLFIRINOX方案（奥沙 利铂+ 伊立替康+ 亚叶酸钙+5-FU ）（以上为优先推荐）/其他各种化疗方 案（次优推荐）一线 CSCO：化疗单药（吉西他滨/替吉奥） NCCN：吉西他滨/卡培他滨/5-FU二线CSCO：吉西他滨或氟尿 嘧啶类（一线未使用的方 案）NCCN：吉西他滨或氟尿嘧啶类（一线未使用的方案）/ 如有微卫星不稳定，则可用K药/Larotrectinib（NTRK+）二线 CSCO：化疗单药（吉西 他 滨 / 氟 尿 嘧 啶 类 ） NCCN：如有微卫星不稳 定

20、，则可用K药/Larotrectinib（NTRK+）9.0万14资料来源：CSCO，NCCN， CA: A Cancer Journal for Clinicians，申万宏源研究图11：中国胰腺癌患者流 20%，1.8万80%，7.2万1.4 消化系统各肿瘤患者流：结直肠癌结直肠癌非转移性晚期/转移性直肠癌结肠癌37.6万RAS/BRAF野生型BRAFV600E突变一线右半：化疗药+贝伐珠单抗 左半：化疗药+EGFR抑制 剂（西妥昔单抗或帕尼单 抗）二线贝伐珠单抗单药/化疗药+贝伐珠 单抗/化疗药+EGFR抑制剂一线伊立替康+贝伐珠单抗三线 瑞戈非尼 呋喹替尼早期非转移进展 期可切除不可切

21、除手术切除+辅助放化疗放疗+卡培他滨； 放疗+5-FU持续输注；奥沙 利铂卡培他滨内镜+手术+辅助化疗 奥沙利铂/卡培他滨化疗为主氟尿嘧啶类单药或者联合奥沙利铂/伊利替康KRAS/NRAS突变一线化疗药+BRAF抑制剂（瑞戈非尼、索拉非尼等）图12：中国结直肠癌患者流60%，22.6万15.0+22.650%=26.3万约50%进 展 为 晚 期/ 转 移 性11.1万11.5万10.8万13.2万2.3万资料来源：CSCO，NCCN，CA: A Cancer Journal for Clinicians，中华结直肠疾病电子杂志，Journal of Clinical Oncology， NE

22、JM，Nature，申万宏源研究151.5 本章小结16本章主要介绍了消化系统肿瘤三大特点中的前两大特点：发病率高、生存期 短，并详细展示了食管癌、原发性肝癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌等几大主 要的消化系统肿瘤的患者流情况目前的治疗：早期，使用介入疗法尝试治愈；晚期，使用药物延长生存时间通过分析患者流，约有1/3的早期消化系统肿瘤患者可以进行手术治疗。我国的早筛渗透率较发达国家仍有较大差距，随着内窥镜的进一步普及，可 以进行介入手术的患者人数还会进一步增加。我们认为，未来创新药将与介 入疗法齐头并进，在消化肿瘤领域扮演更加重要的角色。下一章我们将对这 两种治疗方法进一步展开分析。主要内容消化系统

23、肿瘤概况及患者流概述消化系统肿瘤的治疗投资建议及推荐标的1723136206/43348/20191104 16:022 肿瘤治疗方法的历史发展回顾：手术放疗化疗1809年，手术美国人进行了卵巢 癌外科切除手术， 开启了肿瘤外科的 发展外科手术的最大缺 点在于部分器官肿 瘤无法切除，且对 于转移性肿瘤无可 奈何1905年，放疗放射性疗法被应用 于肿瘤治疗，通过 用射线照射的方式 杀死肿瘤，解决了 部分器官无法进行 手术的问题但放疗仍然只能针 对局部肿瘤进行控 制，无法应对可转 移的肿瘤1953年，化疗二战中的毒气氮芥被用于淋 巴瘤治疗，开启了 化疗时代，转移性 肿瘤从此有了解决 办法化疗毒性过

24、强，且 如前文所言，化疗 无法区分肿瘤和正 常细胞，往往是杀 敌一千，自损八百18 曾经因为高企的致死率，人们可谓谈癌色变。但是随着肿瘤的治疗方法的逐渐 发展，癌症的生存期也在逐渐的延长2 肿瘤治疗方法的历史发展回顾：靶向免疫未来2001年，靶向首款靶向肿瘤 药伊马替尼 上市，可以精确 杀伤肿瘤细胞的 同时不影响身体 正常细胞的活性靶向治疗仍有缺 点，包括用药一 段时间后会产生 耐药性、靶向药 不够精确导致新 毒性等2011年，免疫抗CTLA-4抗体 上市，成为首款免疫治疗的药物， 与靶向药不同， 免疫治疗是通过 激活人体自身的 免疫系统来杀伤 肿瘤，解决了耐 药性，并进一步 降低了毒性缺点在

25、于部分患 者使用后无效， 仍需进一步研究未来，基因编辑人类对肿瘤的治 疗的探索仍在继 续，现在针对不 同的基因型使用 不同的靶向药和 免疫疗法已经成 为趋势，而未来 很有可能通过直 接进行基因编辑 来治疗肿瘤，这 就有希望从根源 上彻底治好癌症19202.1.1 初步诊断：消化内镜检查+活检目前胃癌、结直肠癌、食管癌的初步诊断I级推荐都是用胃镜/肠镜+活检的 方式。目前胃肠镜检查主要采用电子内镜，电子内镜由内镜冷光源、图像处 理器、内镜镜体三部分组成，核心技术包括光学处理、光学成像、镜体制造。 电子内镜系统技术壁垒较高，国内市场几乎被日本的三大品牌奥林巴斯、富 士、宾得所垄断，但随着国内企业开

26、立医疗、上海澳华等推出1080P高清内 镜，依托CMOS图像传感器技术，走出了与国外厂商所垄断的CCD不同的发 展道路，有望提升国产替代率图13：电子消化内镜结构图资料来源： 开立医疗招股说明书，Bing，申万宏源研究212.1.1 分期诊断：EUS（超声内镜） 胃癌的分期诊断中EUS（超声内镜）为首选的分期工具。EUS是超声技术与 消化内镜的融合，经内镜导入超声探头，对消化道管壁及邻近脏器病变进行 检测。EUS不仅可以直接观察病变本身，超声探头下胃壁可显示为与解剖学 相对应的层次，同时可探及胃周肿大淋巴结及部分肝脏及腹腔的转移，有助 于胃癌的诊断、临床分期和新辅助治疗效果评估图14：超声内镜

27、构成图15：内镜探头分类资料来源： CSCO，Bing，申万宏源研究2.1.1 EOCT：无创光学活检新技术EOCT产品是OCT技术与内镜技术的结合，主要为内镜下ESD治疗指征提供 影像学依据、高级别上皮内瘤变及食管早癌的筛查。EOCT产品由设备与探 头两部分组成，医生将一根高速旋转的光纤及成像探头通过内镜工作管道插 入人体腔道，对腔道横截面进行逐层扫描，其比超声内镜分辨率至少高10- 15倍；成像深度达粘膜下5mm，成像清晰度100微米，接近病理级，远高 于超声影像，是一种全新的人体腔道“无创光学活检”手段国内南微医学的EOCT系统已获FDA批准（国内首创，全球第二家），国内 进入NMPA创

28、新器械审批绿色通道图16：EOCT影响平台由设备和探头组成资料来源： 南微医学招股说明书，申万宏源研究22图17：EOCT检查术2.1.1 消化道肿瘤初步诊断内镜检查常用耗材活检类活检钳用于钳取消化道、呼吸道活 体组织样本细胞刷供临床刷取细胞样品用粘膜染色剂用于消化道粘膜染色与超声内窥镜配套使用，用 于对病变组织（胃肠道黏膜EUS类穿刺活检针下损伤和壁外损伤）进行超声引导下细针穿刺活检和组 织取样类别相关耗材用途图示公司规格：钳头直径*工作长度（mm）参数资料来源： 南微医学招股说明书，申万宏源研究23南微医学（1.8/2.3/2.4/3.0）*（1200/1600/1800/2300）冲压钳

29、头常州久虹（1.8/2.3）*（1200/1600/1800/2000/2300）金属注射成型钳 头奥林巴斯（2.0/2.8/3.2/3.7）*（1150/1550/2300）冲压钳头波士顿科 学（1.8/2.2/2.4/2.8/3.3）*（1000/600/2400）冲压钳头消化道肿瘤初步诊断中内镜诊疗涉及的常用耗材包括：活检类产品中的活检 钳、细胞刷、粘膜染色剂等，及超声内镜中的穿刺活检针在活检类产品中，国产企业中包括南微医学，用途与性能已达到和国际竞争 对手同类产品实质等同的水平，且在规格型号的丰富性上处于领先，以满足 不同的临床需求，另外这些产品在境内外的销售价格要低于国外品牌，高性

30、价比的产品具有较强的进口替代能力和优势。表1：消化道肿瘤初步诊断内镜检查常用耗材表2：活检钳主要竞争厂家参数对比242.1.2 早期消化系统肿瘤治疗：手术与介入疗法 从患者流上来看，可以接受手术的肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌患者约占 消化系统肿瘤总人数的1/3，比例非常可观。内镜下的介入治疗目前是治疗 早期胃癌、早期食管癌、部分结直肠癌、肝癌II期的首选疗法表3：早期消化系统肿瘤主要治疗方式资料来源： CSCO，Bing，申万宏源研究术式治疗方式适应症分层推荐级别消化内镜诊疗EMR早期胃癌cT1aN0M0直径2cm不伴溃疡的分化型黏膜内癌I级T1N0期结肠癌；直肠癌直径为5-20cm带蒂息肉或

31、无梗息肉II级T1N0期食管癌直径为5-20mm平坦病变；10mm的广基病变怀疑为容貌状腺瘤或广基锯齿状腺瘤/ 息肉；可疑高级别上皮内瘤变20mm，预计可完整切除I级T1N0期食管癌M1、M2（病变仅局限于上皮内、病变浸润粘膜固有层）II级食管癌癌前病变高级别上皮内瘤变I级ESD早期胃癌cT1aN0M0同EMR适应症+直径2cm不伴溃疡的分化型黏膜内癌；直径3cm伴溃疡肉眼可见的分化型黏膜内癌；直径2cm不伴溃疡肉眼可见的未分化型黏膜内癌I级T1N0期结肠癌；直肠癌部分T1期（SM2cm的黏膜内癌， 切除深度可包含粘膜全层，粘膜肌层及大部分粘膜下层图18：左图为EMR示意图，右图为ESD示意图

32、资料来源： Bing，Olympus，重庆康华医院，申万宏源研究EMR/ESD手术中常用的耗材包括一次性内窥镜用注射针、圈套器、高频电 刀、止血和闭合类产品中的软组织夹（和谐夹）等软组织夹是国内内镜诊疗耗材龙头企业南微医学的明星产品，通过精确旋转 控制技术、凸轮滑槽闭合等五项国内外授权发明专利实现了世界技术领先的 软组织夹产品。同时，公司产品定价为199/299元，产品性能相当的进口品 牌均价超过1000元，价格优势明显262.1.2 EMR/ESD治疗常用耗材资料来源： 南微医学招股说明书（左、右表），药智网（右表），申万宏源研究表4：EMR/ESD治疗常用耗材相关耗材用途图示一次性内镜用注

33、与内窥镜配合使用，用 射针于消化道粘膜下注射圈套器与内窥镜和高频发生器 配合使用，适用于切除 消化道粘膜层单发或多 发性息肉与内窥镜和高频电刀配 高频电刀合使用，利用高频电流切开消化道内组织适用于临床在内窥镜引软组织夹导下夹合消化道内软组织，用于止血闭合公司南微医学波士顿科学库克奥林巴斯型号最大插入直径*工作长度(mm)2.6* (1550/1650、1800/1950/2300/2350/2700)2.6*( 1550/2350)2.4*23002.6*( 1650/1950、2300/2700)参数凸轮结构弹性悬臂梁结构连杆结构弹性悬臂梁结构无限次重复开闭5次重复开闭无限次重复开 闭不可重

34、复开闭可在弯曲状态下实 现360度精确旋转360度旋转360度旋转可在弯曲状态下实现360度精确旋转残留体内长度10mm残留体内长度16mm残留体内长度15mm残留体内长度10mm中标价格（元）199/2991000约100表5：软组织夹主要竞争厂家参数和价格对比2.1.2 肝癌介入治疗：肿瘤消融肿瘤消融属于非血管性介入治疗，在超声/CT/MRI等影像引导下将射频电极、 微波消融针或冷冻探针穿刺到肿瘤部位，利用能量作用灭活肿瘤。主要包括 微波消融（热消融）、冷冻消融、不可逆电穿孔等。目前热消融占据消融市 场约90%的市场份额，是肝癌治疗的主流介入治疗方法之一（需使用造影剂）国内肿瘤消融器械厂家

35、以微波消融为主，进口品牌以美敦力为主，国产厂家 集中于南京，其中南微医学的子公司康友医疗是国内领先的生产商，产品整 体技术位居行业前列，康友医疗在全国肿瘤消融市场的市占率约为23%相关设备/耗材用途图示消融仪适用于治疗肝癌消融针与消融仪配套使用，消融针 在超声/CT/MRI等影像引导 下将射频电极、微波消融针 或冷冻探针精确穿刺到肿瘤 部位，利用能量作用灭活肿 瘤表6：肿瘤消融相关耗材图19：国内微波消融市场竞争格局 资料来源： 南微医学招股说明书（左表），2018-2022年中国微波射频消融系统市场调研与发展前景预测专 27题报告（右图），申万宏源研究23%5%15%19%38%南京维京九洲

36、医疗器械研发中心 南京长城医疗设备有限公司康友医疗南京亿高微波系统工程有限公司 其他厂家2.1.2 肝癌介入治疗：经动脉化疗栓塞（TACE）由于肝癌肿瘤细胞的血液供应来源较少，因此衍生出了一个治疗肝癌的思路， 即将给肿瘤的供血动脉这个“门”堵上，一方面化疗药物可以对肿瘤进行杀 伤， 另一方面也会减少肿瘤的营养供应， 最常用的是经动脉化疗栓塞（TACE），一般是通过一个导管，精确的定位到肿瘤的动脉来进行栓塞，这种给药方式也可以TACE的操作流程包括：造影定位给肿瘤供血血管位置介入导管注入药 物（需使用造影剂）图20：由左至右分别为造影、介入导管、注入药物28资料来源：青芽介入圈，申万宏源研究2.

37、1.2 肝癌介入治疗：经动脉放疗栓塞（Y-90疗法）与使用化疗药物的TACE不同的是Sirtex公司发明的Y-90放射栓塞，也可以 称为放疗栓塞。这一疗法与TACE唯一的不同点在于注入的不再是化疗药物， 而是Y-90（钇90放射性同位素），其作用是在肿瘤处精准的放出射线来杀 灭肿瘤。2018年的一篇荟萃分析指出，Y-90放射栓塞相比于传统的TACE， 可以提高2年的总生存率，并且可以降低副作用的发生，未来可能会成为更 主流的介入治疗的选择（需使用造影剂）图21：左图为Y-90栓塞示意图，右图显示Y-90的2年OS率优于TACE29资料来源： Bing，Cancer Biology & Medi

38、cine，申万宏源研究302.1.2 介入治疗：非血管支架植入术相关耗材用途扩张球囊供消化道、气管狭窄扩张 或辅助扩张治疗用食道支架用于食道、贲门和吻合口 的扩张治疗及食道瘘的堵 瘘治疗肠道支架用于因恶性病变造成的肠 道狭窄或梗阻的扩张治疗胆道支架用于因病变造成的胆道狭 窄或梗阻的扩张治疗气管支架用于治疗因恶性病变造成 的气管狭窄公司规格：直径*长度（mm）南微医学食道（14-22）*（40-160）可携带放疗粒子食道支架（14-22）*（40-160） 胆道（6-10）*（40-100）肠道（18-30）*（40-160） 气管（10-22）*（20-100）Y形气管（16-18）*（60-

39、80）*（12-14）*（30-40）*（12-14）*（30-40）波士顿科学食道（18/23）*（103/123/153） 无可携带放疗粒子食道支架胆道（22/25）*（60/90/120） 气管（8-20）*（30-80）无Y形气管支架库克食道（18/20）*（80/100/120） 无可携带放疗粒子食道支架胆道（8/10）*（40-100） 肠道（22-25）*（60-120） 无气管或Y形气管支架在因消化道肿瘤侵犯、压迫或其他恶性病变导致肠梗阻、胆道梗阻等情况下， 可实施非血管支架植入术，非血管支架植入术常用的耗材包括扩张球囊、食 道、肠道、胆道、气管支架等一些国产厂家如南微医学在新

40、型消化道支架领域的研发和品种多样性已具有较强的竞争力表7：非血管支架植入术常用耗材表8：非血管植入支架主要竞争厂家型号对比资料来源：南微医学招股说明书，申万宏源研究312.1.3 内镜检查普及度不断提升，带动耗材使用量增长图22：中国与部分发达国家胃镜开展率比较（1 例/10万人）政策强调癌症早筛，驱动内镜检查普及度提升，有望带动耗材使用量增长。 今年7月国务院正式发布关于实施健康中国行动的意见，提出要推进早 筛查、早诊断、早治疗，降低癌症发病率和死亡率，有序扩大癌症筛查范围， 目标是到2022 年和2030 年， 总体癌症5 年生存率分别不低于43.3% 和 46.6%。内镜检查是目前公认对

41、消化道癌症最有效的检查方法，预计该意见 将有效增强内镜检查的普及力度。内镜检查普及力度的提升、医保体系的完 善等有望加速国内内镜诊疗技术的渗透率提升，进而有望带动相关耗材的使 用量增长图23：中国与部分发达国家肠镜开展率比较（1例/10万人）资料来源： 中国消化内镜技术发展现状，申万宏源研究22351797166473250001000150020002500美国2009德国2006中国2012西班牙20073,7252,1482,0201,6021,316535488436-4,0003,5003,0002,5002,0001,5001,000500322.1.4 消化内镜诊疗耗材市场空间：

42、2025年有望达60亿元根据测算，我们预测国内消化内镜诊疗耗材市场空间有望于2025年达到60 亿元（活检类5.3亿元+EMR/ESD19.9亿元+EUS0.86亿元+ERCP30.6亿 元+非血管支架3.3亿元）：胃肠镜检查与治疗患者数：2012年胃镜检查覆盖率仅约1.5%，假设2025年胃镜 检查覆盖率达到3.5%，对应4900万胃镜检查人次；2012年肠镜检查率约0.3%， 假设2025年肠镜检查覆盖率达到1.6%，对应2240万肠镜检查人次；假设至2025 年胃镜治疗率达到7.8%，肠镜治疗率达到20.3%；活检类：假设胃肠镜患者中有1/3需要进行活检，假设价格维持不变；EMR/ESD

43、：A）息肉切除手术：假设开展的胃肠镜手术中80%为最简单的息肉切 除术，假设一场息肉切除术需用到1根注射针和1个圈套器进行息肉切除，同时术 后创面闭合假设需要用到1个软组织夹，假设价格维持不变；B）消化道癌症ESD 手术：2015年胃癌、结直肠癌、食管癌患者数分别为40.3、38.8、24.6万人，随 着内镜检查普及度的提升，假设每年检出率增长5%；假设三种癌症ESD的手术诊 疗率分别为30%、25%、20%；假设一场ESD手术需用到1根注射和1把高频电刀 进行粘膜剥离，同时术后创面闭合假设需要用到5个软组织夹（ESD创面较大）， 假设价格维持不变；资料来源： 中国消化内镜技术发展现状，Fro

44、st & Sullivan，2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析，MediPoint，南微医学招股说明书，申万宏源研究2.1.4 消化内镜诊疗耗材市场空间：2025年有望达60亿元EUS：根据Frost & Sullivan的报告，2007-2017年间我国消化内镜耗材的CAGR 为19.3%，假设EUS以略低于该增速的15%来增长，同时假设开展EUS诊疗的患者 有1/8需进行超声穿刺活检；ERCP：根据中国消化内镜技术发展现状，2012年我国开展ERCP19.56万例， 同时2012年国内医院胆石病、胆囊炎及胰腺炎的出院患者数为64.7万人，则 ERCP对应出院患者数的渗透率约为30%，假设

45、出院患者增速为11%（过去6年 CAGR）；一场ERCP手术需要1套耗材，假设ERCP渗透率维持30%不变；非血管支架产品：根据MediPoint的数据，2013年我国非血管支架规模占全球比 重约11%，约为3.33亿元，由于难以获取我国非血管支架市场增速，假设该市场 规模维持不变70000060000050000040000030000020000010000002018E2025E2019E活检类2020EEMR/ESD2021E2022E2023E2024EEUSERCP非血管支架 资料来源： 中国消化内镜技术发展现状，Frost & Sullivan，2015 年中国恶性肿瘤流行情况分

46、析，MediPoint， 33南微医学招股说明书，申万宏源研究图24：国内内镜诊疗耗材市场规模及预测（万元）342.1.5 肿瘤消融市场空间：2025年有望超过18亿元根据测算，我们预测国内肿瘤消融行业的市场空间有望于2025年达到18.7 亿元（微波消融8.1亿元+射频消融10.6亿元）：需求量：假设射频和微波消融的市场份额约为1:1。根据2018年第四届中国微波 消融大师高峰论坛的统计，2017年国内微波消融手术量达到10万例。根据柯惠（美敦力）的市场统计，一次消融手术平均消耗消融针约为1.7-1.8根价格：柯惠的射频消融针终端价约为1-1.5万元，假设实际出厂价约为终端价的 25%，即射

47、频消融针的出厂价约为3125元/根；微波消融针在国内的价格约为射 频消融针的1/2，假设微波消融针的出厂价约为1600元/根市场规模增速：根据Research & Markets测算，全球微波消融市场17-23年复合 增速约为14.8%；根据Technavio测算，全球射频消融17-21年复合增速约为9%， 假设国内热消融市场规模与全球增速相似2.73.13.64.14.75.46.27.18.15.35.86.36.97.58.28.99.710.60510152020172018E2019E2020E2021E2022E2023E2024E2025E微波消融射频消融资料来源：第四届中国微波

48、消融大师高峰论坛，美敦力相关资料，南微医学招股书，Research & Markets，Technavio，申万宏源研究图25：国内肿瘤消融行业市场规模及预测（亿元）2.2 中晚期消化系统肿瘤治疗之化学小分子靶向药索拉非尼sorafenibVEGFR等多个靶点肝细胞癌拜耳2005.12是3.61瑞戈非尼regorafenibVEGFR等多个靶点结直肠癌/肝细胞癌/胃肠道间质瘤拜耳2012.09是0.12卡博替尼cabozantinibVEGFR等多个靶点肝细胞癌Exelixis2012.11否-阿帕替尼apatinibVEGFR/c-Kit/PDGFR晚期胃癌江苏恒瑞2014.12是2.68仑

49、伐替尼lenvatinibVEGFR等多个靶点肝细胞癌卫材2015.02是-呋喹替尼fruquintinibVEGFR/c-Kit/FGFR结直肠癌和黄医药2018.09是-多纳非尼donafenibVEGFR等多个靶点肝细胞癌/结直肠癌泽璟制药未上市否-资料来源： PDB，Insight，申万宏源研究35通用名英文通用名作用靶点适用症（限消化系统肿瘤）研发企业 全球首发上是否在国内 2018年样本医院 市时间上市销售额（亿元）目前已上市的消化系统癌症的小分子靶向药全部都针对VEGFR（血管内皮细 胞生长因子受体），同时还针对一些其他的靶点，如与VEGFR关系密切的 PDGFR（血小板衍生生长

50、因子受体）和FGFR（成纤维细胞生长因子受体） 等新药研究方面，目前有HER-2抑制剂、PARP抑制剂等新的研究方向正处于III期临床中，但这些新药均有其适用范围，后文将进行详细介绍表9：消化系统肿瘤小分子药物情况汇总2.2 中晚期消化系统肿瘤治疗之生物大分子 目前已上市的消化系统癌症的大分子靶向药靶点较多，除了与小分子药物相 同的VEGFR，还有HER-2、EGFR等靶点，另外CTLA-4和PD-1单抗等免疫 疗法也方兴未艾表10：消化系统肿瘤大分子药物情况汇总曲妥珠单抗trastuzumabHER-2胃癌/胃食管癌罗氏1998.09是13.11贝伐珠单抗bevacizumabVEGFR结直

51、肠癌罗氏2004.02是9.99西妥昔单抗cetuximabEGFR结直肠癌德国默克2004.02是2.16美妥昔单抗metuximabHAb18G肝细胞癌泰合健康2006.01是0.09帕尼单抗panitumumabEGFR结直肠癌安进2006.09否-尼妥珠单抗nimotuzumabEGFR胰腺癌百泰生物2008.04是2.28依匹木单抗ipilimumabCTLA-4结直肠癌百时美施贵宝2011.03否-ziv-阿柏西普ziv-afliberceptVEGFR结直肠癌赛诺菲2012.08否-雷莫卢单抗ramucirumabVEGFR-2胃癌/肝细胞癌/结直肠癌礼来2014.04否-Opd

52、ivonivolumabPD-1肝细胞癌/结直肠癌百时美施贵宝2014.07是0.99KeytrudapembrolizumabPD-1胃癌/食管癌/肝细胞癌/结直肠癌默沙东2014.09是0.52资料来源： PDB，Insight，申万宏源研究36通用名英文通用名作用靶点适用症（限消化系统肿瘤）研发企业全球首发上 是否在国 2018年样本医院市时间内上市销售额（亿元）2.2.1 靶向治疗37相比于我们此前写过专门报告的乳腺癌、淋巴瘤/白血病、肺癌，消化系统肿 瘤的靶向疗法数量远远少于这些其他部位的肿瘤，同时疗效上也远远不及这 些其他部位的肿瘤目前现有的靶向疗法包括：VEGF(R)靶点：目前V

53、EGF(R)靶点是消化系统肿瘤最常用的靶向药物，主要用于治 疗肝细胞癌、胃癌和结直肠癌，一个有趣的观察是小分子VEGF(R)靶向药主要针 对肝细胞癌，而大分子则主要针对结直肠癌。现有药物包括索拉非尼、阿帕替尼、 呋喹替尼等小分子药物，以及雷莫卢单抗、贝伐珠单抗等大分子药物EGFR靶点：目前上市的EGFR靶点药物全部为大分子，其中国产的尼妥珠单抗用 于治疗胰腺癌，而海外原研的西妥昔单抗和帕尼单抗则用于结直肠癌的治疗HER-2靶点：HER-2靶点尽管药物不少，但仅有曲妥珠在消化系统肿瘤的临床中 做出了阳性结果，其他药物都还没有成功。目前曲妥珠单抗的胃癌适应症已经获 批，而其在食管癌和结直肠癌中也获

54、得了指南推荐其他靶点：著名的泛癌种的NTRK抑制剂Larotrectinib也可用于NTRK阳性的消化 系统肿瘤患者；目前PARP抑制剂用于胃癌、胰腺癌的试验均在进行中，从已经取 得的临床结果来看，未来PARP抑制剂有望成为这一领域的新药物； FGFR抑制剂、 Claudin 18.2单抗/CAR-T等药物也在开发中，未来有望成为这一领域重要的补充2.2.1 靶向疗法：VEGF(R)抑制剂/单抗/融合蛋白资 料 来 源 ： Nature Reviews Drug Discovery， 申万宏源研究38血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEG

55、F），是一 种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外 基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用肿瘤细胞在生长、增殖的过程中，需要大量的能量，而这些能量都需要靠血管 来供应。因此，如果掐断肿瘤细胞的能量供应，就可以“饿死”肿瘤细胞，而 靶向肿瘤专门用来生成血管的VEGF分子或其受体VEGFR就成了一个很直接的 思路图26：VEGF相关分子、受体和药物示意图392.2.1 VEGF(R)抑制剂：阿帕替尼阿帕替尼是由恒瑞医药自主研发的全球范围内首个针对胃癌晚期的分子靶向药物，经过近10年的研发历程，于2014年底获批国内上市阿帕替尼的作用机制可以代表所有现有的小分

56、子VEGFR靶向药物：这些药物 可以高度选择性的竞争细胞中VEGFR-2的ATP结合位点，通过抑制酪氨酸激 酶的生成实现抑制肿瘤组织新血管的生成，阻断下游信号传导，从而强效抗肿 瘤组织血管生成，最终达到全方位打击肿瘤的目的图27：阿帕替尼作用机制图28：阿帕替尼分子结构资料来源：Drug Design, Development and Therapy，申万宏源研究2.2.1 VEGF(R)抑制剂：阿帕替尼160%140%120%100%80%60%40%20%0%0501001502002503002015201620171Q192018销售量（万片，左轴） 销售量增速（右轴）40目前，阿帕替

57、尼获批适应症为：限既往至少接受过2种系统化疗后进展或复 发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者，即晚期胃癌的三线治疗。除胃癌 适应症之外，公司正积极拓展该品种的其他肿瘤适应症，包括肝癌和肺癌等上市后起初增速较慢，但2017年进入国家医保目录对产品放量起到了决定性的促进作用。不过从今年样本医院数据来看，阿帕替尼的快速放量期已经接 近尾声图29：阿帕替尼样本医院销售额及销售量销售额（百万元，左轴） 销售额增速（右轴）资料来源：PDB，申万宏源研究2.2.1 VEGF(R)抑制剂：阿帕替尼41适应症临床进度联用临床前申报临床I期II期III期申报上市1L 肝细胞癌，全球2019/01/03联合阿帕替

58、尼2L 肝细胞癌，国内2019/01/03联合阿帕替尼IV期KRAS突变非鳞非小细胞肺癌2019/02/13联合阿帕替尼晚期泌尿系统肿瘤、妇科肿瘤2018/11/13联合法米替尼软组织肉瘤2018/10/26联合阿帕替尼2L 肝细胞癌，国内2017/03/21联合阿帕替尼或化疗2L 小细胞肺癌，国内2018/01/31联合阿帕替尼资料来源：Insight，申万宏源研究 阿帕替尼单药未来上限已经能看到，而更大的前景则是与PD-1单抗的联用， 目前VEGF抑制剂与PD-1联用已经被大量临床试验验证是一个1+12的方 案，因此同时拥有VEGF抑制剂阿帕替尼和PD-1单抗卡瑞利珠的恒瑞医药有 望在未来

59、的竞争中占据有利地位表11：阿帕替尼与卡瑞利珠单抗的联用情况2.2.1 VEGF(R)抑制剂：索拉非尼/瑞戈非尼索拉非尼（2005上市）和瑞戈非尼（2012上市）是拜耳公司先后推出的两代 多靶点小分子药物，主要用于治疗肝细胞癌（HCC）。其化学结构仅相差一 个氟原子目前索拉非尼被中国CSCO和美国NCCN列为原发性肝癌一线治疗的主要选择之一，而瑞戈非尼则作为索拉非尼治疗失败后的二线治疗方案除了VEGFR靶点，这两款药物还可以作为BRAF靶点的靶向药图30：索拉非尼和瑞戈非尼分子式对比42资料来源：Bing，申万宏源研究432.2.1 VEGF(R)抑制剂：索拉非尼/瑞戈非尼索拉非尼是第一款获批

60、用于晚期肝细胞癌一线治疗的靶向药物，其临床结果 为中位总生存期（mOS）10.7个月，较安慰剂的7.9个月有明显提升。在索 拉非尼成功上市后，舒尼替尼、阿昔替尼、依维莫司等很多药物都进行了对 索拉非尼的挑战，然而都失败了，直到11年后的仑伐替尼才成功瑞戈非尼则是第一款用于二线治疗的药物，其相对于安慰剂的HR（hazard ratio）是0.63（即死亡风险降低了37%）图31：索拉非尼肝癌一线临床总生存期情况图32：瑞戈非尼肝癌二线临床总生存期情况资料来源：索拉非尼说明书（左图），瑞戈非尼说明书（右图），申万宏源研究2.2.1 VEGF(R)抑制剂：索拉非尼/瑞戈非尼 除了在肝癌二线治疗中取得