核苷类药物的合理使用

1、核苷类药物的合理使用刘德恭 教授北京佑安医院慢性乙型肝炎治疗目标 2009年EASL指南 慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,改善CHB组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险. 2009年AASLD指南 慢乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生.、实践中，达到这些目标需持续抑制乙型肝炎病毒的复制 EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 2009;50:227-42 Lok

2、 A. Hepatology. 2009 Sep;50(3):661-2 美国消化协会乙肝治疗规范：首要治疗目标和最终治疗目标持续的HBV DNA抑制组织学改善和ALT正常化防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌减少死亡或肝移植首要治疗目标最终的治疗目标长期治疗Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世IFN 被批准CHB 治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J

3、Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et a

4、l. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.2010国产恩替卡韦国产阿德福韦主要内容判断抗病毒药物疗效的概念影响抗病毒治疗效果的因素初治患者抗病毒药物的选择抗病毒治疗效果不佳的处理乙肝特殊人群的抗病毒治疗正大天晴肝病药物简要介绍主要内容判断抗病毒药物疗效的概念影响抗病毒治疗效果的因素初治患

5、者抗病毒药物的选择抗病毒治疗效果不佳的处理乙肝特殊人群的抗病毒治疗正大天晴肝病药物简要介绍关于应答反应的几种描述 EASL 2009原发无应答治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降低少于1 log10 IU/mL完全病毒学应答治疗48周内，HBV DNA降至实时PCR检测不到的水平 (10-15 IU/mL)部分/不完全病毒学应答( Partial) 治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐药基因屏障), HBV DNA水平较基线降低1log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍可检测到病毒突破经证实HBV DNA水平较最低值升高1 log10 IU/mL 以上EASL Clinical P

6、ractice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227.关于路线图Keeffe 2008路线图路线图的局限性关于应答反应的几种描述 Keeffe 2008关于路线图Keeffe 2008路线图路线图的局限性关于应答反应的几种描述 Keeffe 2008关于路线图路线图起源于2007年，由12位资深肝病和病毒学家2006年9月2日在英国伦敦就口服核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎进行讨论和总结指出在治疗中对血清HBV DNA进行监测的重要性，特别是治疗第12周和24周监测的意义“早期病毒学应答”可较好预测治疗结果和降低耐药危险遵循“路线图”，对患者的治疗应答给予相应处

7、理2008年Keeffe教授修订了路线图关于路线图Keeffe 2008路线图路线图的局限性关于应答反应的几种描述 Keeffe 2008慢性乙型肝炎治疗路线图（一）Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.12周 评估原发性无应答24周 评估早期疗效预测因素 病毒学应答：HBV DNA较基线下降10 IU/ml 原发治疗失败：HBV DNA较基线下降 10 IU/ml患者依从性良好：加用更强的抗病毒药物患者依从性不佳：督促劝说坚持治疗慢性乙型肝炎治疗路线图（二）Keeffe E, et al. Clin Gastr

8、oenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.12周 评估原发性无应答24周 评估早期疗效预测因素完全病毒学应答PCR检测HBV DNA 阴性部分病毒学应答HBV DNA 60 到 2000 IU/mL应答不佳(Inadequate)HBV DNA 2000 IU/mL继续原治疗，每6个月监测低基因屏障药物：增加另一种没有交叉耐药的药物加用另一种更强效的药物，每3个月监测高基因屏障药物：每3个月监测一次，继续到48周以后抗病毒疗效中等：每3个月监测一次，直到48周48周若完全应答，继续治疗48周若不完全应答，加用更强效且无交叉耐药的药物关于路线图Keeffe 2008路线图

9、路线图的局限性关于应答反应的几种描述 Keeffe 2008线路图的局限性不适用于普通IFN或PegIFN治疗过程的处理，焦点是对核苷（酸）类似物治疗过程中的早期病毒动力学的处理是否适用于应用IFN治疗失败后以核苷（酸）类似物进行治疗的患者，目前尚不肯定未涉及初治治疗方案中包括2种或2种以上抗病毒药物者的监测策略可能需要根据不同的疾病阶段（如轻度肝病和进展性肝病）进行不同的运用何长伦 于乐成 肝脏2007年第5期线路图的局限性尚不肯定在监测基线HBV DNA的同时也考虑其他基线因素是否可改善预测策略的效能没有考虑HBV基因型没有考虑接受长期持续免疫抑制治疗者的监测策略对患者进行监测并非是为了缩

10、短疗程何长伦 于乐成 肝脏2007年第5期主要内容判断抗病毒药物疗效的概念影响抗病毒治疗效果的因素初治患者抗病毒药物的选择抗病毒治疗效果不佳的处理乙肝特殊人群的抗病毒治疗 HBV及其基因组的特性 病毒复制水平 突变对病毒生存率的影响 胞核内存在变异株HBV cccDNA ?病 毒 抗病毒效果 药物暴露量 耐药相关的置换位点及数目药 物医 生 选药 监测与处理 与病人沟通 个体差异 合并其他疾病，尤其是肝病 抗病毒治疗史患 者 依从性影响疗效的四大因素病毒因素不同病毒基因型对药物的反应不同“天然”耐药株：天然变异？变异株感染？病毒高载量：同时也反映了宿主对病毒的耐受HBV前C区变异（e抗原阴性）

11、者对治疗的应答病毒基因组或基因片断整合至宿主染色体 HBV及其基因组的特性 病毒复制水平 突变对病毒生存率的影响 胞核内存在变异株HBV cccDNA ?病 毒 抗病毒效果 药物暴露量 耐药相关的置换位点及数目药 物医 生 选药 监测与处理 与病人沟通 个体差异 合并其他疾病，尤其是肝病 抗病毒治疗史患 者 依从性影响疗效的四大因素药物的因素药物的抗病毒能力强弱耐药基因屏障的高低药物暴露量其他药物的影响 HBV及其基因组的特性 病毒复制水平 突变对病毒生存率的影响 胞核内存在变异株HBV cccDNA ?病 毒 抗病毒效果 药物暴露量 耐药相关的置换位点及数目药 物医 生 选药 监测与处理 与

12、病人沟通个体差异合并其他疾病，尤其是肝病抗病毒治疗史患 者依从性影响疗效的四大因素患者的因素个体差异 -感染病毒的途径 -年龄、性别、体重、病情 -初始治疗的时间 患者的因素合并其他疾病：如合并HIV感染、糖尿病、肾病合并其他肝病：如合并HCV感染、脂肪肝、酒精肝不良生活习惯：饮酒、吸烟、过度运动或缺乏运动依从性不佳：不规则服药、随意加减药、随意停药经济承受能力受限 HBV及其基因组的特性 病毒复制水平 突变对病毒生存率的影响 胞核内存在变异株HBV cccDNA ?病 毒 抗病毒效果 药物暴露量 耐药相关的置换位点及数目药 物医 生 选药 监测与处理 与病人沟通 个体差异 合并其他疾病，特别

13、是肝病 抗病毒治疗史患 者 依从性影响疗效的四大因素医生的因素 初始治疗选药不当干扰素还是核苷类药物？选择何种核苷类药物？为什么？非医学因素对药物选择的干预和影响相关检测技术以及检测的时间点选择不当 -检测技术的敏感度 -检测技术的准确性 -每3个月检查一次？耐药后的处理 -加药？ -换药？ -加什么？ -换什么？ -为什么换或加？ 医生的因素 监测和耐药处理不当缺乏告知，超市式“售药”，任患者“选购” -疗效问题 -耐药问题 -疗程问题 -不良反应 -更改方案缺乏经验，忽视指南或过度依赖指南忽视患者心理障碍的问题 -社会歧视 -严重肝病 -家庭生活医生的因素 与患者沟通不够主要内容判断抗病毒

14、药物疗效的概念影响抗病毒治疗效果的因素初治患者抗病毒药物的选择抗病毒治疗效果不佳的处理乙肝特殊人群的抗病毒治疗 “良好的开端是成功的一半”治病如此，抗乙肝病毒治疗亦如此。 普遍认为，如何处理核苷类似物治疗后出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合理选药是艺术的序曲。对初治患者选择核苷类药物的建议快速强效抑制病毒病毒耐药发生率低安全性好患者依从性好价格合适适当考虑国情：患者经济实力、国产药物使用ETV和ADV后病毒动力学的模型：ETV快速抑制病毒复制用药天数HBV DNA (log10 copies/mL)020406080 3 4 5 678910ADVETV34567891010天出现差异 (

15、*95% CI) -0.655 (-1.30, -0.01)Leung N, et al. Hepatology 2006; 44(Suppl 1):554A (Abstract 982).ETV 与ADV 之间的显著差异在用药10天后即显现出来HBeAg+初治患者治疗1年结果：ETV强效抗病毒HBeAg血清转换HBV DNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcell

16、in et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008HBV DNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%7

17、2%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al.

18、 N Engl J Med. 2008HBeAg-初治患者治疗1年结果：ETV强效抗病毒1年耐药(%)24周HBV DNAHBeAg(+)HBeAg()Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92)GLOBE研究20%7%6%0%7%5%0%1%39%25%13%1%13%10%7%2%051015202530354045504 log4 log替比夫定拉米夫定快速强效抑制病毒可以减少耐药发生HBV耐药的累积发生率:ETV耐药率极低10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49

19、%67%70%0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF 1.2% 1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%指南对初治患者的治疗推荐2009 AASLD 指南 - 推荐慢乙肝治疗的一线药物：恩替卡韦、替诺 福韦和pegIFN2009 EASL 指南 - 推荐使用强效抗病毒和高耐药屏障的恩替卡韦 和替诺福韦作为一线治疗药物 EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 2009;50:227-42 Lok A. Hepatology. 2009 Sep;50(3):661-2 快速强

20、效抑制病毒病毒耐药发生率低安全性好患者依从性好价格合适适当考虑国情：患者经济实力、国产药物国产恩替卡韦是初治患者的首选用药主要内容判断抗病毒药物疗效的概念影响抗病毒治疗效果的因素初治患者抗病毒药物的选择抗病毒治疗效果不佳的处理乙肝特殊人群的抗病毒治疗抗病毒治疗无应答、不完全应答和病毒学突破仍是治疗难题1 logHBV DNA改变(log10 IU/mL) 0-1.0-2.0-3.0-4.01.0最低值病毒学突破抗病毒治疗月601218原发无应答不完全应答ESAL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 2009; 50: 227.原发无应答患者的处理原

21、发无应答（治疗3个月HBV DNA较基线下降1log10IU/ml但仍可测） - 所有核苷类药物在治疗过程中都可能出现部分病毒学应答 - 首先需确定患者的依从性 - 服用LAM/LdT/ADV 24周时为部分病毒学应答的患者 - 换用更强效的药（ETV/TDF) - 加用更强效且无交叉耐药位点的药（ADV加ETV，LAM/LdT加TDF) - 服用ETV/TDF 48周部分病毒学应答的患者，专家 建议加用其他药物以长期预防耐药发生ESAL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 2009; 50: 227.HBeAg阳性慢乙肝患者抗病毒治疗1年的不完全

22、应答率EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.75%61%79%33%40%26%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDFHBeAg阴性慢乙肝患者抗病毒治疗1年的不完全应答率EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.w.s. ayoub, EB keeffe.Aliment Pharmaco Ther 2008;28, 167-177应答不佳和耐药一样需要积极管

23、理 ETV 治疗慢性乙肝ADV疗效不佳或耐药患者的疗效研究人群Mindie H. Nguyen, DDW 2009阿德福韦应答不佳患者，转为恩替卡韦治疗(n=102)排除患者(n=17) 拉米夫定耐药：4 有联合治疗史：2 合并HDV感染：1 不符合入组标准：8 不愿加入研究：2研究人群（n=85）患者完成6个月恩替卡韦治疗不包括进这个分析（n=27）患者完成6个月恩替卡韦治疗包括进这个分析（n=58） 经过6个月ADV治疗HBV DNA下降2log,或者ADV治疗 12个月HBV DNA没有达到60-100IU/mLADV应答不佳患者转为ETV后的重新获得抑制HBV与ALT复常Mindie

24、H. Nguyen, DDW 2009HBV DNA 2log小 结ADV应答不佳患者换用ETV后，12个月和24个月分别有65%和75%的患者达到了明显的HBV抑制( 60-100 IU/ml)换用后没有观察到ALT上升核苷经治N=57中位时间（月）有LVD治疗史43(75%)203-64有ADV治疗史42(74%)192-55有TDF治疗史3(5%)213-25有LdT治疗史1(2%)36N= 9N= 11N= 13N= 20N= 1N= 30ETV治疗ADV经治患者 (N=42) Janssen et al. APASL 2009恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响初治患者

25、ADV治疗后未发生ADV耐药患者 ADV治疗后基线检测到ADV耐药患者 治疗时间（月）% 累计应答280101246010020608040P = NSJanssen et al. APASL 2009 ADV和ETV的耐药位点L180MA181V/TT184G/S/S202GM204V/1N236TM250VLAMFTCLdTADVETV恩替卡韦与阿德福韦无交叉耐药位点指南对于ADV耐药后挽救治疗的建议指南ADV耐药患者挽救治疗的建议APASL (2008)加用或者换用LVD、ETV 或者LdTHBV治疗流程(2008)继续ADV治疗并加用LVD或者LdT换用或者加用ETV（之前没有LVD耐药）换用恩曲它滨或TDFEASL (2009)换用TDF加第二种没有交叉耐药的药物N236T位点变异，加用LVD、ETV或LdT或换用TDF加恩曲它滨A181T/V变异。加用ETV或换用TDF加恩曲它滨AASLD (2009)加用LVD换用Truvada换用或者加用ETV小结恩替卡韦较阿德福韦酯具有更强，更快的抑制HBV疗效且无交叉耐药。对阿德福韦酯疗效欠佳或耐药者，可换用或联用恩替卡韦。恩替卡韦治疗慢性乙肝的耐药US prescribing information for Epivi