仿制药一致性评价

1、 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知(国发20125号)2012-01-20发布 （一）全面提高国家药品标准实施国家药品标准提高行动计划。参照国际标准，优先 提高基本药物及高风险药品的质量标准。提高中药(材)、 民族药（材）质量标准与炮制规范。药品生产必须严格执行国家标准，达不到国家标准的， 一律不得生产、销售和使用。加强国家药品标准研究，重点加强安全性指标研究。 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价 ( 一）全面提高国家药品标准全面提高仿制药质量。对2007年修订的药品注册管理 办法实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行

2、 质量一致性评价其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成， 未通过 质量一致性评价的，不予再注册，注销药品批准证明文件。药品生产企业必须按药品注册管理办法要求，将其生产的仿 制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价（一）全面提高国家药品标准提高药品标准，完成6500个药品标准提高工作。其中：化学药2500个中成药2800个生物制品200个中药材350个中药饮片650个提高139个直接接触药品的包装材料标准，制定100个常用直接接触药品的包装材料标准。提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标准。 药品研究、

3、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价（二）强化药品全过程质量监管严格药品研制监管。完善药品研制规范，制修订药品研制技术指导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。严格药品生产管理。加强药品生产监管制度建设，赵立推进生产质量管理规范认证工作，建立健全药品生产风险监管体系。严格药品流通监管。完善药品经营许可制度、药品经营质量管理规范认证体系。严格药品使用监管。完善药品使用环节的质量管理制度，加强医疗机构和零售药店药品质量管理，发挥执业药师的用药指导作用，规范医生处方行为，切实减少不合理用药 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价具有艰巨性：涉及企业多、文号

4、数量大 （基本药物：570个化学品种涉及3.3万个文号）将对整个制药业的优胜劣汰起到了积极的助推作用。国外的借鉴：美国：药的再评价 1971年启动生物等效性评价，历时10多年，淘汰6000种日本：日本药品品质再评价工程 1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品 （主要采用溶出曲线对比的方法；大幅提高了产品的质量） 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价制定仿制药质量一致性评价的年度目录制定仿制药质量一致性评价相关技术指导原则药品生产企业参照有关技术指导原则开展研究，评价其生产的药品与被仿制药的一致性经评价研究，认为其仿制药与被仿制药一

5、致的，提交相关资料，经省药监局审核后，报国家药监局审评 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价对需通过变更生产工艺、变更原辅料来源等措施方能达到一致性要求的，应先按照药品注册管理办法的要求申报补充申请并获批准后，再提交一致性评价资料对不能按时完成一致性评价的，不予再注册，注销药品批准文号 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价对药品安全性、有效性和质量可控性进行全面综合分析、研究原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计原辅料和

6、包材的质量控制包括质量标准的制定依据制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研究溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估药品生产规范化系统包括检测实验室的GMP执行状况生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价已有国家标准化学药品研究技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物原料药制备研究的技术指

7、导原则化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则化学药物制剂研究接班技术指导原则年口服固体制剂溶出度实验技术指导原则化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质可接受标准用最大日剂量(MDD)计算ICH所规定的杂质限度限度报告阈值Reporting Threshold(RT) 超出此限度的杂质均应定量报告鉴别阈值Identification Threshold(IT) 超出此限度的杂质均应进行定性鉴别，确定其化学结构质控阈值Qualification Thr

8、eshold(QT) 质量标准中一般允许的杂质限度，超出此限度的杂质均应进行安全毒性评估 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质可接受标准ICH Q3A(R):原料药最大日剂量MDD报告阈值RT鉴定阈值IT质控阈值QT 2g0.05%0.10%1.0mg/day0.15%1.0mg/day2g0.03%0.05%0.05% 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质可接受标准ICH Q3A(R):原料药Example: MDD=0.5g RT=0.05% I T=0.1% or 1.0mg ？ QT=0.15% or 1.

9、0mg ？原始结果(%)报告结果(%)每日服用量(mg)ITQT0.044Not reported0.2None/yesNone/yes0.09630.100.5None/yesNone/yes0.120.120.6None/yesNone/yes0.16490.160.8None/yesNone/yes 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质可接受标准ICH Q3B(R):制剂产品MDDThreshold报告阈值(RT)1g1g0.1%0.05%鉴定阈值(IT)1mg1-10mg10mg-2g2g1.0% or 5ug0.5% or 20ug0.2% o

10、r 2mg0.10%质控阈值(QT)10mg10-100mg100mg-2g2g1.0% or 50ug0.5% or 200ug0.2% or 3mg0.15% 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质可接受标准ICH Q3B(R):制剂产品 Example:MDD=1.9g RT=0.05% IT=0.2% or 2mg ？ QT=0.2% or 3mg ？原始结果(%)报告结果(%)每日服用量(mg)ITQT0.044Not reported0.84=1None/yesNone/yes0.0790.081.52=2None/yesNone/yes0.1

11、830.183.42=3None/yesNone/yes0.1920.193.61=4None/yesNone/yes 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质有机杂质/有关物质/降解产物有机杂质分类杂质编号杂质限度设定依据特定已知杂质Impurity-A基于ICH质控阈值Impurity-BImpurity-C特定未知杂质Impurity-作合理的科学论述未知杂质单个未知杂质基于ICH鉴别阈值 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质有机杂质/有关物质/降解产物对杂质高于ICH质控阈值，可基于下列理由作适当的限度调整药典

12、专论或科学文献（注：未知杂质不包括在内）主要代谢产物与原研药对比药理/毒理研究 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质有机杂质/有关物质/降解产物NameLotP034 RLD(MK)Limits依据Impurity- A0.80%1.5%NMT 1.5%代谢参物Impurity- E0.40%1.0%NMT 1.0%代谢参物未知杂质0.07%0.05%NMT0.2%ICH Q3(B)总杂1.5%3.7%NMT2.5%低于RLD 1.RLD(MK)=64mg/day,IT=0.2% 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物

13、质有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/dayNameICH Q3(A)USP Limit(%)限度(%)依据USP RC-A？0.15？USP RC-B？-？USP RC-C？0.15？USP RC-D？0.15？USP RC-E？-？USP RC-G？0.15？USP RC-H？0.15？最大单杂？0.1？总杂-0.75？ 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/dayNameICH Q3(A)USP Limit(%)Proposed LimitsJustificationUS

14、P RC-A0.150.150.15USP/ICHUSP RC-B0.15-0.15ICHUSP RC-C0.150.150.15USP/ICHUSP RC-D0.150.150.15USP/ICHUSP RC-E0.15-0.15ICHUSP RC-G0.150.150.15USP/ICHUSP RC-H0.150.150.15USP/ICH最大单杂0.100.10.10ICH总杂-0.750.75USP 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/dayNameICH Q3(B)USP Limit(%

15、)限度(%)依据USP RC-A？0.2？USP RC-B？0.25？USP RC-C？0.25？USP RC-E？0.1？最大单杂？0.2？总杂？0.8？ 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/dayNameICH Q3(B)USP Limit(%)限度(%)依据USP RC-A0.250.20.2USPUSP RC-B0.250.250.25USP/ICHUSP RC-C0.250.250.25USP/ICHUSP RC-E0.250.10.1USP最大单杂0.20.20.2USP/ICH总杂-

16、0.80.8USP 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/dayNameOrignAPI(Lot)RLD(at expiry)Proposed limitjustificationImpurity ADegradant(hydrolysis)0.20%1.5%NMT 0.5%MetaboliteImpurity BProcess impurity0.10%0.01%NMT 0.15%ICH Q3AImpurity CProcess impurity0.11%0.02%NMT 0.15%ICH Q3A

17、Impurity DDegradant(oxidation)0.30%1.0%NMT 1.0%RLDImpurity E(RRT=2.25)Process impurity0.30%0.50%NMT 0.50%RLDLargest unknow impurity0.07%0.05%NMT 0.10%ICH Q3ATotal impurity1.4%3.7%NMT 2.0%Below RLDAPI MDD=64mg/day 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/dayNameDrug(Lot)RLD(

18、at expiry)Proposed limitjustificationImpurity A2.0%1.5%NMT 2.5%MetaboliteImpurity E0.40%1.0%NMT 1.0%RLDLargest unknow impurity0.09%0.05%NMT 0.20%ICH Q3B ITTotal impurity2.8%3.7%NMT 3.5%Below RLDAPI MDD=64mg/day 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价例如 a）、如药物最大日剂量为800mg，请按ICH 指南规定 ，分 别计算原料药所含杂质的报告阈值，鉴别阈值和质控阈值。 报告阈值

19、： % 鉴别阈值： % 质控阈值： %B）、那么单一已知杂质及未知杂质的限度分别为多少？ 已知杂质： %or mg 未知杂质： % 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定药典论坛方法或其他药典专论方法原料药供应商提供的方法（DMF）内部研制的分析方法 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定分析方法验证 准备基于预设定的质量标准，编写及审核分析方法草案试验并完善强力降解试验条件准备标准品包括杂质对照品 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定分析方法验证 准备根据分析方法验证的要求，基于预设

20、定的质量标准，编写及审核分析方法预验证方案进行方法预验证实验并完善最终方法验证参数及接受标准编写、审核及批准分析方法验证方案 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定HPLC含量测定方法验证系统适用性/精密度 System suitability/precision专属性 Specificity线性 Linearity定量限 Quantitation limit方法准确度 Method accuracy方法精密度 Method precision中间精密度 Intermediate precision耐用性 Robustness范围 Range 药品研究、开发

21、、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定HPLC含量测定方法验证系统适用性/精密度 System suitability/precision系统适用性溶液(1针)拖尾因子T：NMT 1.5；理论板数 N：NLT 2000；分离度R：NLT2.0(dependent on the method)对照品溶液(5针)：std solution相对标准偏差 RSD：NMT2.0% 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定HPLC含量测定方法验证专属性 specificity空白溶剂/空白辅料溶液 Dilution solvent/placebo s

22、olution原料药/制剂中掺入杂质 API/DP spiked with impurities强力降解试验 Stress studies(10% degradation)溶液：热、酸及碱水解、氧化、光照Solution : heat ,acidbase hydrolysis, oxidation, light irradiation固态：高温、高湿、光照Solid : hight temperature, high humidity ,light irradiation 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定HPLC含量测定方法验证专属性 specific

23、ityAPI主峰不受溶剂、辅料以及任何杂质峰干扰 No interference with API peak from diluent , placebo or any impuritiesAPI主峰纯度分析 API peak purity analysis (purity: purity anglepurity threshold) 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定专属性API纯度分析%主成分含量纯度角纯度阈值正常样品97.4%0.491.52酸水解97.5%0.822.05碱水解90.8%0.721.87氧化96.2%0.711.95溶液高温97.

24、6%0.601.68溶液光照97.2%0.681.72粉末光照95.9%0.511.56高温高湿96.4%0.691.79高温96.7%0.721.68 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定HPLC含量测定方法验证线性 Linearity对照品溶液(56个浓度)Std solution at 5 6 concentration levels(50% 150%)线性回归方程(面积相应与浓度) Linear regression analysis (area response vs. concentration) 接受标准 Criteria:决定系数 Coef

25、ficient of determination R2:NLT 0.998报告Y-截距及斜率 Report: Y-Intercept; Slope,RSD% 2.0%,Y-截距与100%响应值之比应小于2.0%线性方程及线形图 Linearity equation and chart 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定线性 LinearityStd No.% of stdConc(mg/ml)Peak Area1500.057955482800.08128399731000.10156405041200.12197638351500.152448886C

26、oefficient of determinationR20.9981.0000Slope9219289Y-intercept9509 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定HPLC含量测定方法验证方法准确度 Method accuracy辅料混合物与对照品混合(3 50%, 3 100%, 3 150%) Placebo spiked with std at 50%,100%and 150% levels(3 samples at each level) 接受标准 Criteria:回收率 Recovery: 98.0-102.0%(准确度范围应与线性一致

27、) 报告相对标准偏差 Report RSD(原则上不要求，通常2.0%) 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定方法准确度 Method accuracy% of std No.Sample No.Weight of Std(mg)Placebo Weight(mg)Recovery(%)50(0.05mg/ml)124.83125100.3224.87125100.1325.08125100.3100(0.10mg/ml)150.11125100.2249.85125100.2350.35125100.3150(0.15mg/ml)175.58125101

28、.0275.27125101.0375.04125101.1Mean(%):98.0%-102.0%100.5RSD(%)0.4 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定HPLC含量测定方法验证方法精密度 Method precision按方法测试三个水平9个样品(3 50%, 3 100%, 3 150%)或100%的水平6个样品(6 100% ) Test 9 samples at 50%,100%and 150% concentration levels(3 samples at each level) or 6 samples at 100% leve

29、l as per test metho年d 接受标准 Criteria:相对标准偏差 RSD：NMT 2.0% 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定方法精密度 Method precision% of std No.Power Weight(mg)Peak AreaAssay(%)1125.25153276197.72125.05151446397.63124.74151352596.94125.72153263197.75125.59151970197.86125.25151191497.7Mean(%)97.7RSD(%)0.3 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价二、分析方法全验证-含量测定HPLC含量测定方法验证中间精密度 Intermediate precision由第二个分析员在不同天，用不同的仪器及不同批号的柱子重复方法精密度试验 接受标准 Criteria:相对标准偏差 RSD：NMT 2.0%两人结果偏差 RSD：NMT 2.0% 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性