丁香园项目解读

1、DILI 诊治指南解 读 中华医学会肝病学分会 药物性肝损学组 陈 成 伟指南、共识和诊治建议 指导医生，服务患者 权威性、科学性、严谨性、指导性和可操作性 要有充分循证依据，要严肃，有社会责任感 要克服浮燥情绪和功利主义，坚持公正和独立首次编写组会，贾继东教授讲解“写指南的指南”， 魏来教授讲解“写指南的原则和注意点”第3次会由王吉耀教授讲解GRADE系统对证据质量和级别评估第4次会对所有推荐意见逐条行GRADE系统评估讨论确定推荐级别2015中国DILI诊治指南国际第2部，2014美ACG发布首部IDILI（特异质性DILI）指南中国指南在发病机制、病理、临床分型、严重程度分级、治疗等方面

2、有所补充和修订指南精练，共14600字。初稿15万字，为帮助读者了解写作组还完成了10余万字的解读，已由上海科技出版社出版指南经数百次交流，5次大讨论，个别议题还作网上投票。32个文件夹，72个文件作了修订一、DILI指南撰写目的最常见和严重的药物不良反应，可致ALF甚至死亡 缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段2003年美创立了DILIN，2004年启动前瞻性研究，2012年发布了LiverTox网站，2014年ACG出台全球首个IDILI临床指南2014年我国发布HepaTox网站，LiverTox和HepaTox网站分别记录700和400余种药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方、

3、评估药物风险和收益提供了重要依据近年，国内有多个非肝病专业发布了各自领域DILI专家共识，但证据选择和评估标准欠规范为避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南二、DILI的定义 DILI 是指处方或非处方化学药、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料所诱发肝损伤 越来越引起医药界、制药业、管理部门及公众重视，成为药物审批失败、增加警示以及撤市的主要原因中成药按药品注册管理办法经药学、药理、毒理和临床研究，评审合格，按GMP和GSP进行生产和销售 中药汤剂和膏方为

4、无需批准的处方药，非处方和民间验方应用十分普遍，而保健品更是易于购得，均增加了滥用引起DILI的风险推荐强度具体描述强推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利弱推荐（2级）利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当三、指南证据评估采用GRADE系统对质量和级别进行评估证据级别定 义高质量（A）非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度中等质量（B）对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度低质量（C）对估计的效应值的确信程度有限：估计值与真实值可能大不相同。进一步研究极

5、有可能改变该估计效应值的可信度极低质量（D）对估计的效应值几乎没有信心：估计值与真实值很可能完全不同。对效应值的任何估计都很不确定GRADE 系统证据质量及其定义 GRADE系统推荐强度等级四、IDILI发生机制1、药物基因学 相关的遗传多态性（1）.药物代谢酶 ；（2） 跨膜转运蛋白 （3）溶质转运蛋白 ；（4）人类白细胞抗原系统（HLA） 2、氧化应激、线粒体损伤与炎症 3、内质网应激 4、适应性免疫攻击针对新抗原中的宿主蛋白，导致自身免疫应答识别新抗原中药物代谢产物，将导致抗药物免疫应答5、细胞死亡组织修复 五、DILI的病理损伤模式多样，与基础肝病会有重叠肝、胆管上皮，肝窦和肝内静脉系

6、内皮细胞均可为靶细胞 因此几乎涵盖全部肝脏病理改变大多数仅有个案报告和有限的肝穿刺活检资料 应结合临床表现和用药史评估组织学改变 同时描述肝损伤的类型和程度无统一的严重程度分级系统， 附表提出指导性建议提出了肝活检指证六、DILI临床分类1. 固有型DILI和特异质型DILI 2. 急性DILI和慢性DILI 3. 肝细胞型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILI 肝血管损伤型 靶细胞为肝窦、肝小静脉、肝静脉主干和门静脉等内皮细胞，临床类型包括SOS/VOD、紫癜性肝病（PH）、BCS、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等七、因果关系

7、评估方案 1978 日本“肝和药物”研究会诊断标准 1988 Danan方案（欧洲）1993 国际共识会通过改良Danan方案（RUCAM表）1997 Maria方案（2001，3位专家对215例评估逊于RUCAM）1981 Naranjo 标准（用于药物不良反应评）2004 DDW-Japan（日本肝病学会在1993年方案增加DLST） 2007 中华医学会消化病分会肝胆学组（将肝细胞损伤型和胆汁淤 积型及混合型DILI混淆计分，并对R值作了不恰当的简化）2009 结构性专家诊断程序（SEOP，繁琐，每组专家观点差异）2014 ACG 指南 RUCAM本指南推荐RUCAM评估方案 1、不受年

8、龄、性别和种族影响，可重复性相对较好 2、主次参数全面且相对合理客观 3、半定量诊断分析构架较为完整，也适合非肝病专业医生 4、对不同类型DILI的评分标准进行了区分 缺点：有些评分标准的界定较含糊，需要改进参数和权重， 填表指导应更清楚完整 2009FDA专题会对提高RUCAM可操作性作了详尽讨论 据我国具体情况和最新进展对RUCAM量表增加了部分需排除的疾病，如急性戊肝，自身免疫性肝病，IgG4胆管炎等 RUCAM药物和草药性肝损伤：更新 Danan，Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 14; RUCAM因果关系评估量表*药物： 初始ALT： 初始ALP： R值 = A

9、LT/ULNALP/ULN 肝损伤类型：肝细胞型（R5.0），胆汁淤积型（R2.0），混合型（R=2.05.0）肝细胞型胆汁淤积型或混合型评价1. 用药至发病的时间初次用药再次用药初次用药再次用药计分 从用药开始 提示 可疑 从停药开始 可疑590天5天或90天15天115天15天15天590天5天或90天30天190天90天30天+2+1+1注：若肝损伤反应出现在开始服药前，或停药后15天（肝细胞损伤型）或30天（胆汁淤积型），则应考虑肝损伤与药物无关，不应继续进行RUCAM评分。2. 病程ALT在峰值和ULN之间的变化ALP（或TBIL）在峰值与ULN之间的变化 停药后 高度提示 提示 可

10、疑 无结论 与药物作用相反 若继续用药 无结论8天内下降50%30天内下降50%不适用无资料或30天后下降50%30天后下降50%或再次升高所有情况不适用180天内下降50%180天内下降50%不变、上升或无资料不适用所有情况+3+2+10-20RUCAM因果关系评估量表* 23. 危险因素乙醇乙醇或妊娠（任意一种） 饮酒或妊娠有无有无+10+10 年龄55岁55岁55岁55岁4. 伴随用药 无伴随用药，或无资料，或伴随用药至发病时间不相合 伴随用药至发病时间提示或相合 伴随用药已知有肝毒性，且至发病时间提示或相合 伴随用药的肝损伤证据明确（再刺激反应呈阳性，或与肝损伤明确相关并有典型的警示标

11、志）0-1-2-3RUCAM因果关系评估量表* 35. 除外其它肝损伤原因第组（6种病因） 急性甲型肝炎（抗-HAV-IgM+）或HBV感染（HBsAg和/或抗-HBc-IgM+）或HCV感染（抗-HCV+和/或HCV RNA+，伴有相应的临床病史） 胆道梗阻（影像检查证实） 酒精中毒（有过量饮酒史且AST/ALT2） 近期有低血压、休克或肝脏缺血史（发作2周以内）第组（2类病因） 合并自身免疫性肝炎、脓毒症、慢性乙型或丙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化（PBC）或原发性硬化性胆管炎（PSC）等基础疾病，或 临床特征及血清学和病毒学检测提示急性CMV、EBV或HSV感染 排除组和组中的所有病因+2

12、排除组中的所有病因+1 排除组中的5或4种病因0 排除组中的少于4种病因-2 非药物性因素高度可能-3RUCAM因果关系评估量表* 46. 药物既往肝损伤信息 肝损伤反应已在产品介绍中标明 肝损伤反应未在产品介绍中标明，但曾有报道 肝损伤反应未知+2+107. 再用药反应 阳性再次单用该药后ALT升高2倍再次单用该药后ALP（或TBIL）升高2倍+3 可疑再次联用该药和同时应用的其他药物后ALT升高2倍再次联用该药和同时应用的其他药物后ALP（或TBIL）升高2倍+1 阴性再次单用该药后ALT升高，但低于ULN再次单用该药后ALP（或TBIL）升高，但低于ULN-2 未做或无法判断其他情况其他

13、情况0总分意义判定： 8，高度可能。68，很可能。35，可能。12，不太可能。0，可排除。在我国也应特别注意排除急性戊型肝炎，也应注意排除IgG4胆管炎和新近已更名为原发性胆汁性胆管炎（PBC）*修改自Danan G, et al. J Clin Epidemiol, 1993, 46:1323-1330和 八、鉴别诊断及注意点（一）药物诱导的自身免疫性肝病 1、在AIH基础上出现DILI 2、药物诱导的AIH 3、伴有自身免疫特征的DILI（AI-DILI） AI-DILI居多，药物损伤肝脏同时伴自身免疫性实验室证据，多呈慢性，表现为AIH样，急性发作也可致ALF 多数使用糖皮质激素1-6个

14、月可停治疗，且不会导致病情复发，提示本质上是免疫介导的DILI，是其区别经典AIH最主要的特征药物诱导性AIH，药物暴露史可间隔较长，难以确定因果关系，停用糖皮质激素和/或免疫抑制剂后病情往往复发 （二）草药和膳食补充剂（HDS）致肝损伤 冰岛报道约16%，美国DLIN注册登记中2011-2012年已增至20% 国内一些科室达50% 特别要重视吡咯双烷生物碱如土三七引起的SOS 何首乌、白藓皮，治疗骨质增生和类风湿性关节炎的中药或中成药引起的肝损也屡见不鲜国际严重不良反应协会（iSAEC）2011发布标准化命名的国际共识DILI临床生化指标将ALT阈值提高到5倍ULN以上似可将不重要的自限性药

15、物相关事件和NASH等排除 因小幅度升高可能是脂肪肝或生理因素或药物诱导的适应性反应 低水平阈值会导致不必要检查和不恰当停药 iSAEC定义药物性肝损伤的临床生化学标准（符合以下任何一条）ALT水平5倍ULNALP水平2倍ULN，尤为伴有5核苷酸酶或GGT升高，但无骨病者ALT水平3倍ULN，同时总胆红素2倍ULN Clin. Pharmacol. Ther. 2011, 89(6):806-815 （三）关于DILI诊断ALT阈值图2 药物性肝损伤（DILI）诊断流程图BCS：巴德-基亚里综合征；IPH：特发性门脉高压征；NRH：结节性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝窦阻塞综

16、合征/肝小静脉闭塞病。*R（ALT实测值/ULN）/（ALP实测值/ULN）血清ALT、ALP及TBil等指标升高性别、年龄用药史：种类、剂量、疗程、起止日期、以往肝毒性信息、再用药反应既往病史、饮酒史、疫区旅游史症状特点、体检所见实验室检查，B超、CT及MRI等辅助检查结果肝细胞损伤型必要时肝活检详细采集腹水、静脉曲张等门脉高压表现混合型胆汁淤积型肝血管损伤型和/或病毒性肝病：HAV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝病：饮酒量、频率、年数，AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝病：BMI、腹部B超、血脂测定等自身免疫性肝病：ANA、AMA、SMA、-球蛋白、IgG4

17、等胆汁淤积性疾病：腹部超声、CT、MRI、MRCP、ERCP等遗传代谢性肝病：血浆铜蓝蛋白、1-抗胰蛋白酶等计算R值*鉴别诊断感染：肝脏局部感染、全身性感染（脓毒症）等血管闭塞性疾病：各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等血流动力学异常：心功能不全、低血压、休克RUCAM评分R5R22R5SOS/VOD? PH? BCS? IPH? NRH?药物性肝损伤？九、诊断流程十、DILI严重程度分级0级：无肝损伤 患者对暴露药物耐受，无肝毒性反应1级：轻度肝损伤 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil2.5 ULN （2.5 mg/dL），INR1.5；多数患者可适

18、应，或可有乏力、虚弱、 恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状2级：中度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或虽无TBil 升高但INR1.5，上述症状可有加重3级：重度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL） 伴或不伴INR1.5；症状加重，需住院治疗，或住院时间延长4级：急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高，TBil10 ULN（10 mg/dL） 或每日上升1.0 mg/dL，INR2.0或PTA40%，可同时出现 腹水/肝性脑病；或与DILI相关的其他器官功能衰竭5级：致命 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存

19、活十一、DILI的规范诊断格式 完整的DILI诊断应包括病因、临床类型、病程、RUCAM评分结果及严重程度分级 诊断举例：（1）药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9分（极可能），严重程度3级（2）药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM 7分（很可能），严重程度2级 十二、治疗（一）基本治疗原则（1）及时停用肝损药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物（2）权衡停药致原发病进展和继续用药致肝损伤加重的风险（3）根据DILI的临床类型选用适当的抗炎保肝和利胆药物（4）ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植 轻度DILI在停药后多可于短期内迅速康复。重度患者，除停用肝损伤药物外

20、应卧床休息，补充液体和能量，给予合理的对症支持治疗，并适当应用具有解毒和抗炎保肝作用的药物（二）基本停药原则2013美国FDA制定药物临床试验的停药原则（1）ALT 或AST 8ULN （2）ALT 或 AST 5 ULN持续2周（3）ALT 或 AST 3 ULN并且 (TBL2 ULN或INR 1.5)（4）ALT 或 AST 3 ULN并伴随逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐右上腹痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（5%） FDA 2013 指南 （三）急性重型（3-4级） 可选用N-乙酰半胱氨酸（ NAC） 2004年被FDA批准用于治疗APAP引起的ALF AASLD的ALF指南中，

21、推荐用于毒蕈及DILI引起ALF 美国ALF研究小组历时8年前瞻性对照研究显示，173例非APAP引起ALF，NAC可提高早期无肝移植生存率 2014ACG的IDILI诊断和处理临床指南也推荐NAC 视病50-150 mg/kg/d给药 重症患者如出现肝性脑病和凝血功障碍应考虑肝移植 J Hepatol, 2012, 57 Hepatology, 2012，55 （四）轻-中型 1 糖皮质激素尚缺乏随机对照研究（RCT） 应限定用于超敏或自身免疫现象强烈的免疫机制介导的DILI，停药后生化指标改善不明显或继续恶化者 凡拟应用糖皮质激素治疗，应十分谨慎充分权衡治疗收益和可能的不良反应 异甘草酸镁

22、在注册的RCT研究中可较好地降低急性DILI患者ALT水平，我国CFDA最近批准其增加急性DILI的适应征，可用于治疗ALT明显升高的肝细胞型或混合型DILI （四）轻-中型 2 以下药物均缺乏严格的随机对照研究数据支持 轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI 炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂 炎症相对较轻者，可试用水飞蓟素 胆汁淤积型DILI，可选用熊去氧胆酸（UDCA） 美国DILIN正开展UDCA治疗DILI的临床验证，小样本研究表明对约2/3的胆汁淤积型DILI患者有良好效果 有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型有一定效 这些药物的确切疗效有待前瞻性RCT加以证实 十三、DILI

23、的耐受性、适应性和易感性耐受 是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据适应 治疗期间出现肝损伤生化学证据，但继续用药后恢复正常易感 药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解 美，弗吉尼亚威廉斯堡东部州立医院肺结核暴发，201例OT阳性预防性服用异烟肼，107阴性不用药；每月收集血清标本冻，1年后治疗完毕统一检测：3例ALT升高达1530 ULN，伴TBILI升高大于3 mg/dl。但均恢复到基线水平，提示对异烟肼产生适应性而耐受 Chest，1975;68:181-190.在他克林等的一些药物临床研究中，也发现存在这种不同反应 Hepat Mon,2013, 13：901. Hepatology,2010, 52(4):1390-1400. 抗结核药物肝损 对氨基水杨酸（PAS）：0.3%-5.0%，平均约1% 异烟肼：黄疸 0.5%4%，平均1%，ALT升高 10%20% 利福平：通常毒性低，合用异烟肼 5%-25% 吡嗪酰胺方案：明显增高，加拿大：吡嗪酰胺为1.48/100人/月 而异烟肼/利福平分别为0.49/0.43，50mg/kg可致ALF 因此有推荐20-25mg/kg 美国CDC和胸科协会不推荐利福平和吡嗪酰胺作为潜伏感染的常规治疗9个月的异烟肼