达比加群特异性逆转剂

1、NOACs逆转剂研究进展 REVERSE AD研究结果解读1/351.0口服抗凝药引入标志着抗凝治疗第一阶段开端 VKA=维生素K逆转剂；PK=药代动力学；PD=药效学Turpie AG. Eur Heart J ; 2. Khoo CW et al. Int J Clin Pract 1.0抗凝治疗VKA1.0第一代口服抗凝药VKA为血栓栓塞事件提供了必要保护然而，VKA含有较多不足：治疗窗狭窄不稳定、不可预测 PK/PD众多与食物、药品相互作用需要常规抗凝监测和剂量调整起效和失效迟缓免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 2/35NOAC

2、使血栓性疾病治疗发生了变革 VKA=维生素K逆转剂；NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药；SE=全身性栓塞；VTE=静脉血栓栓塞症1. Connolly SJ et al. N Engl J Med ; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med ; 3. Patel MR et al. N Engl J Med ;4. Granger CB et al. N Engl J Med ; 5. Giugliano RP et al. N Engl J Med ; 6. Ruff CT et al. Lancet ;7. van Es N et al. Blood 1.0

3、VKA1.0抗凝治疗NOAC2.02.050年后NOAC处理传统治疗药品很多问题NOAC在临床试验中表现出较华法林更佳疗效和安全性特征15在房颤患者卒中预防方面：NOAC降低了卒中/SE、大出血和颅内出血风险6在VTE急性期治疗方面： NOAC与华法林疗效相同，并降低大出血风险7免责申明： Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 3/35新变革： NOAC特异性逆转剂成功研发标志着抗凝治疗新阶段1.0VKA1.0抗凝治疗NOAC2.03.0有逆转剂NOAC伴随Idarucizumab(依达赛珠单抗)在美国和欧盟获批，达比加群成为第一个拥有特异性逆转剂N

4、OAC3.0变革特异性逆转剂标志着抗凝治疗新阶段免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 4/35抗凝治疗3.0时代： 关键问题NOACs逆转剂研究现实状况1REVERSE AD 研究解读2NOACs逆转剂在临床中使用3免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 5/35NOACs逆转剂必要性6/35两种剂量达比加群安全性相较华法林都有获益7RE-LY was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint ev

5、aluation) study Connolly SJ et al. N Engl J Med ; Connolly SJ et al. N Engl J Med ; Connolly SJ et al. N Engl J Med 20% 相同 70% 59% 达比加群 150 mg BID达比加群 110 mg BID33% 大出血颅内出血威胁生命出血20% RE-LY 结果 vs 华法林7/35达比加群相比其它药品良好安全性已在临床实践中得到一致证实所选分析结果。*颅内出血，大出血和胃肠道出血。参考文件见幻灯备注越来越多真实世界研究证实达比加群与阿哌沙班含有相同安全性612达比加群 vs

6、阿哌沙班vs达比加群出血风险*6,13-15和死亡6,13,15发生率更低达比加群 vs 利伐沙班vs达比加群大出血发生率与华法林相同或更低17达比加群 vs 华法林vs9免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 8/35在一些紧急情况下，NOAC治疗患者可能需要逆转抗凝作用交通意外跌倒骨折房颤患者开始OAC治疗紧急手术时间 (年)急诊心脏手术!紧急情况下，时间就是生命，优化NOAC患者处理流程就显得非常主要9/35在特定紧急情况下，可能需要快速逆转NOAC抗凝作用急诊手术或操作无法控制出血特异性逆转剂在这些情况下能消除患者体内NOAC作用当特

7、异性逆转剂消除抗凝作用后，可能还需要其它伎俩（如手术、补液）来纠正潜在出血原因及其后续症状。11NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 10/35NOAC特异性逆转剂可能促进房颤患者接收卒中预防治疗1. Sarich et al. Am Heart J (Anticoagulant-Induced Bleeding and Reversal Agents Think Tank co-sponsored by the Cardiac Safety Research Consortium and the FDA

8、 on 22 April )“NOAC特异性逆转剂假如能够成功研发，将增强临床医生和患者对这类新药信心，并提升非瓣膜病房颤患者接收卒中预防治疗百分比”1多达二分之一房颤患者仍未接收抗凝药品治疗110NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 另外,逆转剂对在极少数情况下需要紧急手术或操作，治疗威胁生命出血患者有益处11/35理想逆转剂应该具备什么特点？易于使用无促凝作用连续有效效果可预测完全逆转快速起效特异性靶向作用于NOAC广泛易得12NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责申明：Idarucizumab(依

9、达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 12/35Schiele F et al. Blood ; Lu G et al. Nat Med ;Ansell J et al. N Engl J Med 当前在研NOAC逆转剂NOAC 逆转剂作用靶点作用机制Andexanet alfa(PRT064445, Portola)Xa因子抑制剂(直接 &间接)修饰重组活化X因子: 竞争性结合直接Xa因子抑制剂依达赛珠单抗Idarucizumab(Boehringer Ingelheim)达比加群人源化 Fab: 特异性结合达比加群，亲和力高13/35Idarucizumab（依达赛珠单抗）

10、是当前唯一被多国监管机构同意NOAC逆转剂1. Greinacher A et al. Thromb Haemost ; 2. Pollack C et al. N Engl J Med ; 3. Pollack C et al. Thromb Haemost ; 4. Boehringer Ingelheim， data on file; 5. US FDA press release， 16 October ; 6.European Commission Community Register of Medicinal Products for Human Use ; 7. Clinical

11、T Identifier： NCT02329327; 8. Portola Pharmaceuticals press release， 18 Dec ; 9. Portola Pharmaceuticals press release， 17August ; 10. Portola Pharmaceuticals press release， 19 August ; 11. Ansell JE et al. N Engl J Med ; 12.Ansell JE et al. Thromb Res 依据当局同意，广泛可得10月取得FDA同意511月取得EMA同意等62/3月

12、向EMA/FDA和其它机构申报10月完成在需要紧急手术/大出血患者中研究24健康志愿者中研究Idarucizumab(依达赛珠单抗) 1针对达比加群没有取得加速同意108月FDA 推迟同意98月EMA接收复审1012月向FDA申报8大出血患者中研究；1月开始7健康志愿者中研究Andexanet alfa1 针对因子a抑制剂健康志愿者中研究11,12Ciraparantag (PER977)1 通用13NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 14/35Idarucizumab（依达赛珠单抗）主要特点及三期临床

13、研究15/35Idarucizumab(依达赛珠单抗)是达比加群特异性拮抗剂Boehringer Ingelheim. Data on file; Schiele et al. Blood ; van Ryn J. AHA Idarucizumab 与达比加群结合形成难以解离复合物Idarucizumab达比加群凝血酶人源化Fab片段对达比加群亲和力比达比加群对凝血酶亲和力高350倍无内在促凝和抗凝活性静脉用药，立刻起效半衰期短 免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 16/35在志愿者中， Idarucizumab（依达赛珠单抗）能马上、彻

14、底、连续地逆转达比加群抗凝活性dTT， 稀释凝血酶时间Glund S et al. Clin Pharmacokinet 基线均值正常上限9085807570656055504540353025-200.511.524812162024注射给药结束后时间(小时)抗凝活性 (dTT, s)4564 岁， 达比加群 220 mg BID+ Idarucizumab（依达赛珠单抗） 5 gIdarucizumab（依达赛珠单抗） 或抚慰剂i在肾功效受损志愿者中，Idarucizumab（依达赛珠单抗 ）一样能马上、彻底、连续地逆转达比加群抗凝活性6580 岁， 达比加群酯 220 mg BID +

15、Idarucizumab（依达赛珠单抗） 5 g 16免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 17/35不一样受试人群对Idarucizumab（依达赛珠单抗）耐受性良好在超出200名志愿者全部些人群中，未出现药品相关不良事件没有提醒免疫反应不良事件发生治疗组和抚慰剂组不良事件与局部耐受性相同无促凝作用全部安全性评定参数都未改变Glund S et al. Lancet ; Glund S et al. Thromb Haemost ; Glund S et al. Clin Pharmacokinet ; Eikelboom J et al

16、. Circulation ; Praxbind： EU SPC， 17免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 18/3519aPTT, activated partial thromboplastin time; dTT, diluted thrombin time; ECT, ecarin clotting time; TT, thrombin time; Pollack C et al. N Eng J Med ; Pollack C et al. Thromb Haemost 次要终点12 h24 h30 d90 d随防Haemost

17、asis within 24 hours (non-ICH)Haemostasis during procedure/surgeryDetermined locally入院Group A: 无法控制出血Group B: 急诊手术或操作两瓶给药间隔5 g idarucizumab (22.5 g 静注)015 分钟 血栓事件抗凝治疗重启死亡率 aPTT / TT 药品水平 免疫原性39个国家173个中心入组503 名达比加群经治患者2 h4 h1 h 20 min4小时内达比加群 抗凝效应逆转 (基于dTT 或ECT)主要终点采血时间点RE-VERSE AD 是一项多中心、开放标签、单臂III期

18、临床试验第一瓶给药前19/35RE-VERSE AD: 503例患者最终止果7月发表于 New England Journal of Medicine Pollack et al. N Engl J Med Group A: 无法控制出血N=301 (60%)Group B: 紧急手术或操作N=202 (40%)45.5% 胃肠道出血32.6% 颅内出血In 25.9% 创伤所致出血主要病因为急腹症、骨折和心血管系统疾病ii24免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 20/35RE-VERSE AD A组受试者(n=301)： 因大出血入组患

19、者21*出血病例可能发生在多处; Pollack C et al. N Engl J Med 出血类型*N (%)颅内98 (32.6) 大脑内39 硬膜下26 蛛网膜下53胃肠道137 (45.5) 上部47 下部52 未知42肌间9 (3.0)腹膜后10 (3.3)心包7 (2.3)关节腔5 (1.7)眼1 (0.3)其它52 (17.3)未归类4 (1.3)校正后 ISTH 出血严重程度:88% 大出血和危及生命出血其它特点38% 血流动力学不稳定20% 需要外科手术26%与创伤相关21/35RE-VERSE AD B组 (n=202):因各种原因需紧急手术/操作患者2224%20%18

20、%8%7%7%5%4%3%1.5%0.5%0.5%22/35RE-VERSE ADA组和B组患者基于dTT评定逆转达比加群抗凝活性作用aPTT, activated partial thromboplastin time; dTT, diluted thrombin timePollack et al. N Engl J Med 10th/90th percentilesMedian and 25th/75th percentilesAssay upper limit of normalIdarucizumab依达赛珠单抗) 给药后时间Group A:无法控制出血 (n=293)Group B

21、:急诊手术或操作 (n=195)dTT (s)1107060504030100908024 h0BaselineIdarucizumab (依达赛珠单抗) 5 g1030min1 h2 h12 h4 h120dTT (s)300BaselineIdarucizumab依达赛珠单抗) 给药后时间1030min1 h2 h12 h4 h24 hIdarucizumab (依达赛珠单抗) 5 g11070605040100908012025免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 23/35Group A: 颅外出血止中位时间2.5小时*Serial

22、 CT scans were not mandated by the protocol; Cessation confirmed within 24 hours in 134/198 bleeding stopped before treatment in two patients and could not be determined in 67 patients; Local investigator-determined time to bleeding cessation. Pollack et al. N Engl J Med ; Pollack et al. Presented a

23、t ISTH 301例患者出血分类可评定非颅内出血(n=198)198例可评定非颅内出血出血停顿中位时间 不可评定非颅内出血(n=5)颅内出血 (非可评定)* (n=98)2.5 小时27胃肠道 (n=120)非胃肠道 (n-78)免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 24/35Group B:显示大部分患者术中止血正常Pollack et al. N Engl J Med 202例患者中有197例 (97.5%)进行了外科手术，围手术期止血情况从首次给药到手术总体时间（中位数）281.6 小时正常 (93%)中度异常(1%)轻度异常(5%

24、)严重异常(0%)免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 25/35NOACs逆转剂在临床中使用26/35可能需要使用逆转剂情况Levy et al. J Thromb Haemost 威胁生命大出血 (如 颅内出血)主要器官出血 (如眼内出血) 或封闭空间出血(如后腹膜、心包出血) 连续出血 (尽管使用了控制出血办法，出血仍连续)发生大出血患者:患者需要紧急/急诊手术时比如.急症心脏外科或神经外科手术、急腹症27/35依达赛珠单抗易于使用且无禁忌症Praxbind: EU SPC, 无需依据临床情况进行调整固定剂量 5 g可静脉输注或注射保

25、质期: 30个月28C冷藏储存可在二十四小时后重新使用达比加群可在任意时间开始使用肝素重启抗凝治疗28/35 Idarucizumab（依达赛珠单抗）和其它抗凝药逆转剂有什么不一样?aPCC=活化凝血酶原复合物； FFP=新鲜冰冻血浆； PCC=凝血酶原复合物; rFVIIa=重组活化因子VIINOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药;OAC=口服抗凝药品1. Pollack CV et al. N Engl J Med ; 2. Diaz MQ et al. Haematolgica ; 3. Goldstein JN et al. Lancet ; 4.Sarode R et al. Circ

26、ulation ; 5. NovoSeven： EU SPC， ; 6. KCENTRA： US PI， ; 7. Hanley JP. J Clin Pathol 仅用于使用维生素K逆转剂治疗患者迟缓恢复生理性凝血因子合成，且患者之间存在显著个体差异7维生素 K经过补充血液中凝血因子发挥作用对于使用NOAC治疗患者，不作为急诊手术/紧急操作前标准治疗对于使用达比加群患者，凝血试验结果中，PCC无作用尚无在使用NOAC患者中临床试验，仅有个案汇报2(a)PCC和rFVIIa存在促凝血风险263因子和4因子 PCC， aPCC， FFP， rFVIIa 特异逆转达比加群抗凝作用马上逆转达比加群抗

27、凝作用1无促凝血作用Idarucizumab(依达赛珠单抗)18免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 29/35对于需要紧急手术或出现威胁生命出血患者，推荐使用idarucizumab(依达赛珠单抗)逆转达比加群抗凝作用* idarucizumab(依达赛珠单抗) 是逆转达比加群首选药品aPCC=活化凝血酶原复合物； PCC=凝血酶原复合物； RBC=血红细胞。Anticoagulation Education Task Force White Paper： Ageno W et al. Thromb Haemost 抗凝患者出血或需要手术

28、一旦止血成功且患者稳定，马上继续抗凝治疗推迟或暂停下一剂评定合并用药检验肾功效考虑全部可能潜在出血原因安抚患者确保继续抗凝治疗需要时进行手术-如有可能，等候如时间允许，检验抗凝情况交叉配血；袋装RBC备用PCC (4因子) 备用考虑：PCC (4 因子)50 U/kg + 25 U/kgaPCC 50 U/kg， 至 200 U/kg源头控制：物理按压内窥镜，手术止血介入放射学止血法支持治疗：补液输血支持维持利尿轻度出血中度至重度出血威胁生命出血紧急手术使用达比加群： idarucizumab(依达赛珠单抗) 5 g*使用达比加群： idarucizumab(依达赛珠单抗) 5 g*+45免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅用于科学交流 30/35抗凝3.0时代： 达比加群和Idarucizumab(依达赛珠单抗)代表着抗凝治疗最新变革1.0抗凝治疗VKANOAC2.03.0达比加群和Idarucizumab伴随Idarucizumab(依达赛珠单抗)在美国和欧盟获批，达比加群成为第一个拥有特异性逆转剂NOAC免责申明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)还未在中国取得同意，该信息仅