糖尿病肾病诊断和治

1、糖尿病肾病的诊断和治疗 上海交通大学附属第六人民医院肾内科汪年松 目 录糖尿病流行病学现状糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的新机制糖尿病肾病的防治小结IDF Diabetes Atlas-Seventh edition. 2015糖尿病是人类健康面临的巨大挑战患病率 Prevalence 11.6%知晓率 Awareness 30.1%控制率 Good-Control 39.7%多阶段分层整群抽样覆盖全部31个省市自治区调查具全国代表性的 98,658 人我国糖尿病总体状况不容乐观Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-958. 糖尿病患病率 总体男性女性糖尿病是导

2、致终末期肾病的主要原因近40%糖尿病患者合并肾病,ESRD的主要原因DKD已超过肾小球肾炎相关CKD，成为我国住院患者CKD的首要病因Zhang L, et al. N Engl J Med. 2016 Sep 1;375(9):905-6.CKD糖尿病糖尿病相关CKD肾小球肾炎相关CKD住院患者发生糖尿病相关CKD和肾小球肾炎相关CKD的比例（%）住院患者发生糖尿病和CKD的比例（%）人数美国2型糖尿病患者中合并CKD比例达40% 数据来自1999-2004年第4次美国国家健康与营养调查研究对象：年龄20岁的2型糖尿病患者，n=1462Koro CE, et al. Clin Ther;20

3、09. 31:2608-2617. CKD40%3期 4/5期 DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.UKPDS . Lancet.1998; 352, 837-853. 我国的糖尿病与CKD密切相关我国住院糖尿病患者回顾性分析：33.6%的DM患者合并肾脏并发症DM者发生CKD风险较非DM者增加2.6倍上海市区30岁以上T2DM患者CKD患病率可达63.9%全国血液透析数据总体登记(CNDRS)情况转归情况2011年2012年2013年2014年2015年2016年查重后患者数2760082861993248113814674

4、27185500953在透患者234632248016283581339748385055447435新增患者726827096173936639686179075831新增死亡患者138611286412910143221383918524新增肾移植207819671807200818032495转腹膜透析10551061937961957909其他原因转出与退出2438222291255762442825531315902016年，CNRDS中登记的血液透析中心数量为4089家在透患者447435例、新增患者75831例2016年CNRDS数据糖尿病肾病是我国患者血透主要原因原发疾病上海市

5、（2016年）在透存活新导入原发性肾小球疾病50.0%43.9%糖尿病肾病20.6%28.8%高血压肾损害15.4%12.9%多囊肾6.0%5.1%肾结石1.1%1.3%其他6.9%8.1%原发疾病为糖尿病的比例高于全国水平上海登记情况目 录糖尿病流行病学现状糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的新机制糖尿病肾病的防治小结糖尿病肾病命名的演变2007年2月美国肾脏病基金会（NKF）KDOQI指南首次推荐以“糖尿病肾脏疾病”（Diabetic Kidney Disease,DKD）替代“糖尿病肾病”（Diabetic Nephropathy，DN），指临床拟诊的糖尿病肾病（不包括NDRD）建议保留糖尿病肾

6、小球病（Diabetic Glomerulopathy，DG）作为病理最终确诊的诊断2010年3月第5个世界肾脏病日广泛采用了DKD2010年2月JASN的糖尿病肾病最新病理分型仍沿用DN2008年11月第41届ASN正式应用DKD取代了DN糖尿病肾病命名的现况时间发布组织指南名称命名2012年国际糖尿病联盟（IDF）全球糖尿病指南Kidney damage2012年12月改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）CKD血压管理临床实践指南糖尿病伴CKD（未经肾活检）DNDKD2013年11月改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）CKD血脂管理临床实践指南DN2013年4月加拿大糖尿病学会（CDA）糖

7、尿病防治临床实践指南DNDKD2013年8月欧洲糖尿病研究协会（EASD）欧洲心脏病学会（ESC）（EDNSG）糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病诊疗指南DNDKD2015年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病诊疗指南DNDKD糖尿病肾病定义2007年美国肾脏病基金会(NKF)建议用DKD(diabetic kidney disease)取代DN(diabetic nephropathy)2014年美国糖尿病协会(ADA)与NKF达成共识，认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括：肾小球滤过率(GFR)30 mg/g持续超过3个月糖尿病性肾小球肾病(DG，diabetic glomerulopat

8、hy)专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变糖尿病肾病防治专家共识(2014年版).中华糖尿病杂志.2014,6(11):792-801.分期描述I期急性肾小球高滤过期肾小球入球小动脉扩张，肾小球内压增加，GFR升高，伴或不伴肾体积增大。II期正常白蛋白尿期UAE正常(20g/min或 300 mg/g3次检测中至少有2次符合标准方可诊断糖尿病肾病筛查建议糖尿病病肾病防治专家共识(2014年版).中华糖尿病杂志.2014,6(11):792-801.糖尿病肾病的肾活检问题单纯的糖尿病肾病非糖尿病导致的肾损害糖尿病肾病合并非糖尿病肾损害糖尿病肾病（DN）和糖尿病肾脏疾病（DKD，KDOQI

9、 2017）2014年ADA与NKF达成共识DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，GFR30 mg/g持续超过3个月肾组织活检是诊断糖尿病肾病的金标准！糖尿病肾病的肾脏病理2010年肾脏病理学会研究委员会首次提出了糖尿病肾病病理分级标准，1型和2型糖尿病患者均适用对肾小球损害和肾小管/肾血管分别进行分级、分度肾小球损伤：见右表肾小管间质：用间质纤维化和肾小管萎缩、间质炎症的程度评分肾血管损伤：按血管透明变性和大血管硬化的程度评分糖尿病肾病防治专家共识(2014年版).中华糖尿病杂志.2014,6(11):792-801.肾小球损伤分级描述I级GBM增厚II级IIaIIb轻度系膜增生重度系膜增生II

10、I级一个以上结节性硬化(K-W结节)IV级晚期糖尿病肾小球硬化ClassDescriptionInclusion CriteriaIMild or nonspecific LM changes and EM-proven GBM thickening GBM 395 nm in female and 430 nm in male individuals 9 years of age and older IIa Mild mesangial expansion Mild mesangial expansion in 25% of the observed mesangium IIb Severe

11、 mesangial expansion Severe mesangial expansion in 25% of the observed mesangium IIINodular sclerosis (Kimmelstiel Wilson lesion) At least one convincing Kimmelstiel Wilson lesion IVAdvanced diabetic glomerulosclerosis Global glomerular sclerosis in 50% of glomeruli J Am Soc Nephrol 21: 556563, 2010

12、 Glomerular classification of DN LesionCriteriaScoreInterstitial lesionsIFTANo IFTA050%3Interstitial InflammationAbsent0infiltration only in relation to IFTA 1Infiltration in areas without IFTA 2Vascular lesions arteriolar hyalinosis Absent0At least one area of arteriolar hyalinosis 1More than one a

13、rea of arteriolar hyalinosis 2presence of large vessels arteriosclerosisNo intimal thickening0Intimal thickening less than thickness of media 1Intimal thickening greater than thickness of media 2Interstitial and vascular lesions of DN 资料来源：2008中国卫生年鉴Najafian B et al. J Am Soc Nephrol. 2003.14(4):908

14、-17. 小管及间质损伤是DKD肾脏病理特征之一 Xiao L/Sun L, et al. Diabetes. 2014.63(4):1366-80肖力/孙林，中华肾脏病杂志 2012. 28 (9): 736-739 DKD患者肾组织小管及间质损伤仅1/3糖尿病微量白蛋白尿患者具有典型肾小球结构损伤 1/3患者无或很轻微肾小球损伤，但肾小管损伤严重，表现为肾小管基底膜增厚、小管炎性病变，肾小管萎缩、细胞凋亡增加，间质纤维化、管周毛细血管稀疏等糖尿病肾小管病变 1/3患者肾脏结构正常Dalla Vestra M et al.Diabetes Metab. 2000 26 Suppl 4:8-1

15、4.资料来源：2008中国卫生年鉴Robert G.Nelson, et al . KDIGO. 2007DKD诊断：2型糖尿病病史5年，出现大量白蛋白尿或微量白蛋白尿，合并糖尿病视网膜病变，排除其它肾脏疾病；或1型糖尿病病程超过10年且出现微量白蛋白尿，大多可诊断糖尿病肾病 出现以下情况时应考虑并发其它慢性肾脏病： 无糖尿病视网膜病变 GFR很低或迅速降低 蛋白尿急剧增多或肾病综合征 顽固性高血压 尿沉渣活动表现 其它系统性疾病的症状或体征 ACEI或ARB开始治疗后2-3个月内GFR下降超过30 DKD临床诊断与鉴别诊断目 录糖尿病流行病学现状糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的新机制糖尿病肾病的

16、防治小结糖尿病肾病发病机制不清糖尿病肾病多元醇代谢通路蛋白质的非酶糖基化血流动力学改变细胞因子的作用遗传背景线粒体功能紊乱细胞自噬内质网应激内皮细胞功能紊乱炎症活化经典发病机制近期研究热点James MT et al, Lancet. 2010 Apr 10;375(9722):1296-309Vinik AI et al, N Engl J Med. 2016 Apr 14;374(15):1455-64Forbes JM et al, Physiol Rev. 2013 Jan;93(1):137-88主 要 研 究 内 容1.糖尿病肾病发病新机制3.糖尿病肾病干预新方法2.糖尿病肾病评估

17、新手段内质网应激炎症反应内皮功能紊乱舒洛地特黄芪甲苷木兰碱大黄素分子标志物动态血糖糖化白蛋白一、内质网应激在DN发病中的作用发现内质网相关蛋白RTN1A与DN发病密切相关，为DN发病机制的研究开辟了新领域Fan Y，Wang NS, He CJ, et al. Nat Commun. 2015, 31(6): 7841研究成果发表于Nat Commun杂志 (IF：11.329)，被J Am Soc Nephrol 、Kidney Int、Developmental Cell等专业顶级杂志引用RTN1基因表达在DN患者中明显升高在DN患者的肾活检组织中表达同样明显增强 RTN1A在肾小管间质的

18、表达与DN患者肾功能进展相关 Fan et al. Nat Commun. 2015, 31: 7841 一、内质网应激在DN发病中的作用RTN1A在糖尿病肾病患者肾组织中高表达 RTN1A-/-小鼠能减轻STZ诱导的DN肾损伤，降低内质网应激反应1Fan Y, Wang NS, He CJ, et al. Nat Commun. 2015, 31(6): 7841 一、内质网应激在DN发病中的作用Xiao W, Fan Y, Wang N, He CJ. Am J Physiol Renal Physiol, 2016. 蛋白尿和肾小管间质损伤和在DN的发病和进展中起着重要的作用；白蛋白超载

19、能激活内质网应激反应1一、内质网应激在DN发病中的作用RTN1A介导的ER stress 促进白蛋白超载诱导的肾脏小管间质损伤，为DN肾小管损伤发病机制的研究提供了新的思路一、内质网应激在DN发病中的作用抑制肾小管RTN1A表达，改善“白蛋白超载肾病”小鼠的肾小管损伤和间质纤维化，减轻ER stress反应 Xiao W, Fan Y, Wang N, He CJ. Am J Physiol Renal Physiol, 2016.一、内质网应激在DN发病中的作用首次关注了RTN1A与DN足细胞损伤的关系，证实了TUDCA可以抑制肾小球和足细胞上RTN1A的表达，改善DN时的足细胞损伤和凋亡F

20、an Y, Wang N, He C et al. Sci Rep. 2017, 7(1): 323 一、内质网应激在DN发病中的作用RTN1A在足细胞上表达，db/db小鼠RTN1A和ER stress表达上调, TUDCA可以改善db/db小鼠肾小球损伤，抑制ER stress和足细胞RTN1A表达 Fan Y, Wang N, He C et al. Sci Rep. 2017, 7(1): 323 一、内质网应激在DN发病中的作用TUDCA抑制db/db小鼠肾小球凋亡，改善体外RTN1A诱导的足细胞ER stress和凋亡 db/m-shamdb/db-shamdb/db-Unxdb/

21、db-Unx-TUDCAGAPDHc-caspase3Fan Y, Wang N, He C et al. Sci Rep. 2017, 7(1): 323 Fan Y, Wang N, et al. Diabetes. 2015 Jun; 64(6): 22202233研究成果发表于Diabetes杂志(IF8.8), 被Diabetes, Am J Physiol Renal等高影响力杂志引用二、内皮细胞功能异常参与DN的发病新机制肾小球内皮细胞上内源性BAMBI减少可激活TGF-替代途径，促进STZ-DN小鼠的肾小球结构和功能异常B. H2B-EYFP-bambi-/-STZ小鼠，内皮细

22、胞表达检测A. H2B-EYFP 转基因小鼠，示踪肾小球内皮细胞；二、内皮细胞功能异常参与DN的发病新机制 Fan Y, Wang N, et al. Diabetes. 2015 Jun; 64(6): 22202233BAMBI在肾小球内皮细胞上表达， BAMBI -/-STZ小鼠内皮细胞明显减少BAMBI基因敲除加重STZ诱导的DN小鼠肾小球病理损伤二、内皮细胞功能异常参与DN的发病新机制 Fan Y, Wang N, et al. Diabetes. 2015 Jun; 64(6): 22202233ERK1/2和Smad1/5信号通路参与BAMBI/DN小鼠肾损伤机制二、内皮细胞功能

23、异常参与DN的发病新机制 Fan Y, Wang N, et al. Diabetes. 2015 Jun; 64(6): 22202233目 录糖尿病流行病学现状糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的新机制糖尿病肾病的防治小结糖尿病肾病的治疗效果不佳糖尿病肾病目前缺乏治疗手段，病情进行性发展缺乏早期诊断标志物，目前无特效药物糖尿病肾病肾脏病进展的防治糖尿病肾治疗四原则Miyata T. Nephrol Dial Transplant 2006; 10: 14肾脏疾病进展的促进因素降低血糖 控制血压 调节血脂 降低蛋白尿高血压以及产生的高滤过饮食蛋白的供应长期糖尿病继发性甲状旁腺机能亢进脂代谢异常蛋白尿

24、代谢性酸中毒强化降糖面临新挑战正方：强化降糖可使糖尿病血管并发症患者长期受益UKPDS研究UKPDS10年延长随访DCCT/EDIC研究DIGAMI1研究更好的血糖控制降低微血管和大血管并发症强化降糖具有“遗赠效应”强化降糖较少微血管和大血管并发症强化降糖降低心梗糖尿病患者死亡率强化降糖面临心挑战反方ACCORD研究随访至3.5年，由于强化降糖组全因死亡率显著增加，提前终止研究ADVANCE研究强化降糖可显著减少微血管并发症大血管病变未显示明显获益VADT研究微血管病变和大血管病变均未有显著性获益强化降糖不仅没有降低心血管事件发生率，反而由于严重低血糖增加了死亡率及心血管事件发生率指南建议Hb

25、A1c靶目标值7%ADA糖尿病医学诊疗标准CDS中国2型糖尿病防治指南时间HbA1c（%）时间HbA1c（%）2013年72007年72014年72010年72015年72013年7指南名称适用人群HbA1c（%）2007年KDOQI糖尿病和慢性肾脏病的临床实践指南糖尿病合并CKD患者72012年KDIGO糖尿病和慢性肾脏病的临床实践指南更新糖尿病合并CKD患者（包括DKD患者）7HbA1c的控制靶目标更侧重个体化特别针对70岁以上老年人制定了首部2型糖尿病指南强调血糖控制目标和方案应该个体化，考虑个人功能状态，共患或伴发疾病，尤其应考虑是否发生过心血管疾病、低血糖、微血管等并发症。根据各类患

26、者的特点和需求，从多个方面针对不同类别的患者提出了个体化的临床管理建议降糖目标以HbA1c值作为参考，功能独立类老年人为7.0%7.5%，功能依赖类为7.0%8.0%，对于虚弱的患者更可放宽至8.5%CKD患者低血糖危害更大加重肾功能损害急性低血糖减少约22的肾血流肾功能不全 肾小球滤过降低19不同GFR分期患者口服降糖药选择一览表 控制血压Hopkins K et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:S92S94糖尿病患者，GFR为50ml/min若收缩压为160mmHg平均每年GFR丢失约为12-14ml/min/yr大约4-5年后透析治疗若收缩压低于130

27、mmHg平均每年GFR丢失约为2-5ml/min/yr10-20年内不需要透析治疗有关糖尿病肾病指南的降压目标推荐非透析糖尿病肾脏疾病、尿白蛋白排泄率30mg/24小时的患者维持血压在140/90mmHg（1B）建议非透析糖尿病肾脏疾病、尿白蛋白排泄率30mg/24小时的患者维持血压在130/80mmHg（2D）糖尿病合并高血压的患者收缩压控制目标140mmHg，舒张压应控制在90mmHg。（A）较低的收缩压目标如130mmHg，较低的舒张压目标如80mmHg，如不增加治疗负担，可能适合年轻患者。（C&B） 2012年KDIGO高血压指南2015年ADA糖尿病指南中国肾性高血压患者降压目标中国

28、医师协会肾脏内科医师分会，中国肾性高血压管理指南2016. 中华医学杂志, 2017, 97(20): 1547-1555.CKD300mg/24h）130/80mmHg糖尿病140/90mmHg130/80mmHg尿白蛋白30mg/24h60-79岁150/90mmHg140/90mmHg+糖尿病+130/80mmHg+80岁+150/90mmHg，不可130/60mmHg伴随状态血压目标 建议给予非透析糖尿病肾脏疾病、尿白蛋白排泄率30-300mg/24小时的患者ARB或ACEI降压治疗。（2D）推荐给予非透析糖尿病肾脏疾病、尿白蛋白排泄率300mg/24小时的患者ARB或ACEI降压治疗

29、。（1B）KDIGO高血压指南降压药物推荐 不推荐正常血压、正常白蛋白尿的糖尿病患者应用ACEI/ARB作为预防DKD发生的治疗药物。（1A）建议血压正常、白蛋白尿30mg/g的具有高风险DKD或DKD进展的糖尿病患者应使用ACEI/ARB。（ 2C ）目前未明确在血压正常、有白蛋白尿的糖尿病患者中应用ACEI/ARB的最佳剂量。对有潜在副作用（高血钾、急性肾损伤）的患者，建议采用剂量滴定法来调整药物剂量达到合适的最大治疗剂量。KDIGO高血压指南降压药物推荐 ACEI联合ARB治疗糖尿病肾病新认识Linda F,et al., N Engl J Med，2013；369(20):1892-1

30、903 ACEI/ARB是国内外公认的减少DKD蛋白尿、延缓疾病进展的方法，但实际工作中ACEI/ARB对DKD合并大量蛋白尿及较严重高血压的控制作用有限。因此，国内外学者近年来围绕如何单独或联合使用ACEI或ARB治疗DKD进行了大量的临床观察。令人遗憾的是，2013年11月N Engl J Med杂志报道了以美国为中心的国际多中心对1448例DKD病人随机分组的合作研究发现：ACEI与ARB联合应用可能增加DKD病人死亡、AKI、高钾等发生的风险MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志5-10年40-50%持续性微量蛋白尿(MAU) DM10-15年50%5-10年高灌注、高滤过期 DM5年

31、肾功能衰竭期(肾脏终点事件) DM25年临床蛋白尿期糖尿病肾病 DM15-25年MAU是全身血管内皮细胞受损的标志Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885冠心病、卒中、PAD终末期肾病脂质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化全身血管通透性增加微血管通透性增加RAS过度激活高血压糖尿病血管内皮细胞受损活性维生素D与糖尿病肾病Sun L/Li YC, Kidney Int. 2008,73: 163-171活性维生素D治疗糖尿病肾病新进展Dick Z et al, Lancet 2010；376

32、（6）:1543-1551 维生素D类似物+ACEI/ARB较单独使用ARB能更有效地减少DKD病人蛋白尿, 如近期Lancet报道采用维生素D受体激动剂帕立骨化醇+ARB治疗，可减少蛋白尿及肾脏损伤。 帕立骨化醇降低糖尿病肾病患者尿UACRDick Z et al, Lancet 2010；376（6）:1543-1551Meta分析：活性维生素D治疗CKD（包括DKD），降低尿蛋白Borst MH et al ,J Am Soc Nephrol. 2013 ;24(11):1863-71结论：帕立骨化醇与罗盖全疗效相当RCT研究发现舒洛地特能显著降低糖尿病肾病患者蛋白尿随机双盲、平行对照临

33、床试验入选对象：符合研究标准的2型糖尿病糖尿病肾病患者,包括微量白蛋白尿及大量白蛋白尿研究对象：在入组本研究前至少服用一种ACEI或ARB类降压药6月给药方法：舒洛地特注射剂：1支/天（60mg），加入250ml盐水中静滴，治疗开始的前10天舒洛地特软胶囊（250LSU）：2粒/次，2次/天，口服（100mg），针剂治疗后的110天1糖尿病肾病治疗新方法探索杨绪枫等，中国中西医结合肾病杂志, 2012RCT研究发现舒洛地特能显著降低糖尿病肾病患者蛋白尿1三、糖尿病肾病治疗新方法可显著降低微量白蛋白尿组及大量白蛋白尿组患者的尿蛋白对血糖、肝肾功能、凝血功能等指标无明显影响，临床应用安全随机双盲、平行对照临床试验研究结果杨绪枫等，中国中西医结合肾病杂志, 2012新发布四大血脂指南强调降至达标个体化序号发布机构血脂靶目标值12013年ACC/AHA没有证据支持为不同人群制定相应的LDL-C和/或non-HDL-C治疗目标2ADA不