病理生理学-第九章应激

1、第九章 应 激病理生理学教研室 目 录概 述1应激的全身性反应2细胞应激反应3应激与疾病5应激时机体的代谢和功能变化4病理性应激防治的病生基础6应激概念的形成Claude Bernard (1813-1878) 法国生理学家提出的内环境稳定学说是应激概念的基础应激概念的形成Walter Cannon (1871-1945 ) 美国生理心理学家 提出稳态的概念提出交感神经兴奋在机体紧急情况下起重要作用的紧急学说1929年Cannon发现动物在格斗-逃跑反应(fight and flight response)时，血中去甲肾上腺素和肾上腺素增多，提出了交感神经在机体紧急情况下起到重要作用的紧急学说

2、(emergency theory)。应激概念的形成Hans Selye （19071982）加拿大内分泌学家 把“应激”这一术语从物理学领域引入生物学和医学领域观察到应激时的全身性、非特异性反应，提出全身适应综合征(general adaptation syndrome, GAS)的概念第一节 概 述特异性反应组织坏死化脓酸中毒非特异性适应反应焦 虑恐 惧血液重分布心率增加Stress手术烧伤感染缺氧强光噪音与刺激因素性质无直接关系一定强度1应激（Stress） 机体在各种内外环境因素刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激或应激反应。基本概念生理性应激 （良性应激）应激 病理性应激

3、 （劣性应激）良性应激：有利于机体在紧急状态下的战斗或逃避劣性应激：应激原过于强烈，可引起病理变化，甚至死亡 2应激原(Stressor) 应激原是指引起应激反应的各种刺激因素。外环境因素内环境因素心理，社会因素基本概念3特性（1）普遍性与非特异性神经内分泌改变系列功能代谢改变躯体: 过热过冷手术创伤等 心理: 紧张恐惧悲伤等蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统非特异性普遍性特 性特 性（2）防御性与损伤性并存，并可相互转化 防御性: 机体适应变化、保护自身的重要部分，可提高机体的准备状态，有利于机体的战斗、逃跑。 损伤性: 过强or持续时间过长的应激原对机体有害，可导致应激

4、性疾病。（3）应激原需要有一定的强度与时间 一种因素要成为应激原，必须要有一定的强度和时间，但各人的强度和时间可以有明显的不同。考试 能否引起应激？结合自身情况，理解应激的几个特性！第二节 应激的全身性反应一、神经内分泌反应与全身适应综合征二、急性期反应神经内分泌反应蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋儿茶酚胺（CAs）分泌下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）强烈兴奋糖皮质激素（GC）分泌一、神经内分泌反应与全身适应综合征 1. LC-NE基本单元组成（中枢整合和调控作用） ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质 躯体刺激CRHGC大脑皮层边缘系统下丘脑的室旁核（PVN）社会心理应激儿茶酚胺肾

5、上腺皮质垂体情绪反应（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质轴（LC-NE）（1）中枢效应 引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。 启动HPA轴的兴奋（蓝斑上行纤维）。 （2）外周效应 交感-肾上腺髓质系统兴奋（蓝斑的下行纤维） 血浆儿茶酚胺类（CAs）物质浓度迅速增高。 2. LC-NE的基本效应心血管系统：心率，心肌收缩力，心输出量， 血液重新分布（CAs-受体）；而格斗、逃避、 剧烈运动中，骨骼肌灌流明显增加。呼吸系统：支气管扩张，肺泡通气量（CAs-受体）；代谢变化：血糖 胰岛细胞-R激活抑制胰岛素分泌 胰岛细胞-R激活促进胰高血糖素促其它激素分泌：如EPO、ACTH、GH等。交感神经兴奋的防御作

6、用肾、胃肠缺血性损伤血粘稠度增加，血栓形成（血小板）心血管应激性损伤：高血压，心肌缺血交感神经兴奋过度的损伤性变化（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA) 1. HPA基本单元组成ACTH脑桥蓝斑 躯体刺激CRHGC大脑皮层边缘系统下丘脑的室旁核（PVN）社会心理应激肾上腺髓质儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应HPA轴基本效应（1）中枢效应 CRH ACTH GC调节应激时的情绪行为反应，抑郁、焦虑促进内啡肽的释放促进蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性（2）外周效应 正常: 25-37mg 应激(外科手术):100mgGC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。GC持续过量对机体产生不

7、利影响。Pr分解过多，造成负氮平衡抑制免疫功能，并发感染造成激素抵抗，生长发育延缓，抑制组织再生抑制TRH、TSH分泌，抑制甲状腺功能抑制性腺轴 ，抑制GnRH、LH的分泌消极影响 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA) 积极作用促进Pr的分解和糖异生、升血糖维持循环系统对CAs的反应性稳定质膜、溶酶体膜，减轻组织损伤抑制炎症介质的生成、减轻炎症反应（三）其 它 激 素 醛固酮、抗利尿激素维持血容量 -内啡肽 生长激素（急性，慢性） 胰高血糖素 胰岛素POMC(前阿片黑皮质素原)ACTH-趋脂素腺垂体-趋脂素-内啡肽血液（GC反馈调节）（四）全身适应综合征（一）概念 应激原持续作用于机体，机体表

8、现出动态、连续的神经内分泌反应，并最终导致内环境紊乱和疾病，被称为全身适应综合征（GAS）。 肾上腺是一个关键器官。 警觉期抵抗期 衰竭期反应出现迅速，持续时间短以交感肾上腺髓质兴奋为主机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期 交感肾上腺髓质反应逐渐减弱，肾上腺皮质激素分泌逐渐增多。再度出现警告反应期的症状；皮质激素分泌持续增高；出现明显的内环境紊乱。机体的防御储备能力逐渐被消耗。机体抵抗能力耗竭CharacteristicSignificance全身适应综合征分期二、急性期反应 【急性期反应，APR】 感染、手术、炎症、外伤等诱发机体产生快速反应，体温升高，血糖升高，分解加强，负氮平衡及

9、血浆中某些蛋白质水平迅速变化等。（防御反应为主的非特异反应）【负急性期蛋白，负APP】【急性期蛋白，APP】 急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，称为APP。 少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负APP。 构成 蛋白分类凝血蛋白 纤维蛋白原、凝血酶原、凝血、纤溶酶原蛋白酶抑制剂 1-抗胰蛋白酶、1-抗糜蛋白酶运输蛋白 结合株蛋白、铜蓝蛋白、血红素结合蛋白补体 C2、C3、C4、C1S、C5其他 CRP、纤维连接蛋白、1-酸性糖蛋白、淀粉样蛋白APP蛋白种类(分泌性蛋白) 来源：主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞也可合成。急性期反应时相：急性反应时相：

10、APP的浓度迅速升高为特征之一，是机体启动迅速的防御机制迟缓相（免疫时相）：特征为免疫球蛋白的大量生成 CRP：1930年发现能与肺炎球菌C多糖起沉淀反应而得名，是人类最重要的急性期反应蛋白。 APP生物学功能 抑制蛋白酶，避免组织的过度损伤（1-抗胰蛋白酶） 清除异物和坏死组织（CRP与细菌胞壁结合,激活补体途径 促吞噬,抑制血小板磷脂酶减少炎症 介质释放） 抑制自由基产生（铜蓝蛋白促亚铁氧化，减少自由基） 其它功能（结合运输、促细胞修复）（铜蓝蛋白、血红素结合蛋白；淀粉样蛋白A） 第三节 细胞应激反应草履虫自由基抗氧化酶低氧低氧诱导因子重金属金属硫蛋白特异反应非特异反应自由基缺氧缺血感染炎

11、症创伤胞内 HSP一、HSP的概念与分类【热休克蛋白应激蛋白】 细胞在应激原特别是高温环境诱导下新合成或合成增加的一组非分泌型蛋白质，参与其它蛋白质的正确折叠移位和复性，促进某些变性蛋白的降解和清除。非分泌型蛋白质基本组成：同类型的HSP的基因序列有高度的同源性。热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）APPHSPHSP 1功能与分类 HSP：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等。 诱生性HSP 由各种应激原诱导生成，参与受损蛋白质的修复或移除，保护细胞免受严重损伤，加速修复；提高细胞对应激原的耐受性。 结构性HSP 为细胞的结构蛋白,正常时即存

12、在于细胞内，帮助新生蛋白正确的折叠、移位、降解，称为“Molecular chaperon”热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）2HSP的基本结构与功能的关系 HSP70的结构示意图ATP酶结构域（高度保守） 基质识别区域（可变区）蛋白酶敏感位点N- 450氨基酸残基 200氨基酸残基 -CN端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相对可变的基质识别序列，与受损蛋白的疏水区结合受损蛋白恢复正确折叠消耗ATP热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）诱导和调节正常HSFHSP应激HSFHSFHSFHSE应激原DNAHSP合成3HSP表达的调控受损蛋

13、白HSF:热休克因子; HSE:热休克元件HSP热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）第四节 应激时机体的代谢和功能变化一、代谢变化分解增加，合成减少，代谢率明显升高 糖原分解应激性糖尿 脂肪分解脂肪酸、酮体增加 蛋白质分解AA增多，负氮平衡持续的应激反应导致消瘦、贫血、抵抗力下降应激原交感肾上腺髓质下丘脑垂体肾上腺皮质胰岛素促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺糖皮质激素 胰高血糖素生长激素糖原分解葡萄糖利用脂肪分解负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化中枢神经系统 HPA轴适度兴奋有助于维持良好的学习能力和良好的情绪。 HPA轴过度兴奋或不足

14、可引起CNS功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。 （丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能出现。）二、功能变化免疫系统 神经内分泌变化对免疫系统有调控作用：急性应激：外周血吞噬细胞数目增多，活性增强，C、CRP等非特异性抗感染的急性期蛋白升高。慢性应激：CAs、GC强烈抑制免疫功能。 免疫系统对神经内分泌的调控： 病原微生物、抗原等刺激 激活免疫系统 抗体、细胞因子、神经内分泌激素 神经内分泌变化对免疫系统有调控作用，而免疫系统也对神经内分泌系统具有反向调节和影响。心血管系统血小板聚集血粘度增加心肌缺血消化系统 不同的应激原或同样的应激原作用于不同的机体，应激的反应形式有重要的区别和差异。

15、 应激时交感肾上腺髓质系统强烈兴奋 应激性溃疡 儿童在情绪紧张时可出现胃部明显不适、腹泻 心理性应激 溃疡性结肠炎血液系统急性应激 外周血象改变WBC、PLT，黏度血液凝固性、血沉有利：抗感染、抗损伤、抗出血不利：促进血栓、DIC发生泌尿生殖系统 CA 肾血流 GFR 尿量 比重 水钠排泄 RAAS兴奋 ADH GnRH分泌的规律性被扰乱 月经紊乱、闭经慢性应激 贫血（血清铁）第五节 应激与疾病应激性疾病：应激起主要致病作用应激相关疾病（stress related diseases） 应激在疾病发生、发展中作为一个重要的条件或诱因，加重、加速疾病发展。应激性溃疡原发性高血压支气管哮喘抑郁症紧

16、张性头痛 一、应激性溃疡（stress ulcer） 1概念 指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变，（发病率75%100%） 表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。 2临床症状 出血：出血可轻可重，常表现为呕血或黑粪，出血严重时可、致死。 溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。（1）胃黏膜缺血（最基本条件） 交感-肾上腺髓质 （+） 胃、十二指肠黏膜小血管收缩 黏膜缺血 黏膜C产生碳酸氢盐和黏液 黏膜细胞再生能力胃黏膜屏障破坏 细胞间紧密连接损伤胃腔内H+进入黏膜内 不能将H+及时运走 H+在黏膜内积聚 应激性溃疡 黏膜缺损

17、不易修复 H+是主要的“损害性因素”,是形成应激性溃疡的必不可少的原因 3发病机制 （2）胃腔内H+向黏膜内反向弥散 (必要条件)（4）酸中毒，胆汁反流 HCO3减少、胰酶入胃胃腔内H+向黏膜内反向弥散的量黏膜血流量（3）GC作用 抑制黏液的合成、分泌 蛋白合成，黏膜C更新二、心身疾病 以心理、社会因素为主要病因或诱因的一类躯体疾病称为心身疾病（psychosomatic diseases），或称心理生理障碍(psychophysiological disorders)。 噪声、焦虑、工作压力、经济压力高血压：1.交感-血管收缩-阻力增大2.醛固酮,抗利尿激素-循环血量3.GC增强CAs的作用

18、三、应激相关心理、精神障碍1. 急性心因性反应 是指在急剧而强烈的心理、社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。 几天至一周恢复，预后良好，一般在一个月内未缓解者，不做此诊断。临床表现：意识障碍定向障碍 注意狭窄言语缺乏 条理自言自语动作杂乱 无目的性事后部分遗忘 人格和现实解体对周围感知不真切精神运动性兴奋与抑制不协调的精神运动性兴奋激越，喊叫，过度乱动或情感爆发话多，内容常涉及心因与个人经历部分病人表现为运动性抑制，情感迟钝、麻木行为退缩，少语少动，呆若木鸡状态。典型病例： 某女，26岁，大专文化，某公司业务员。因近期失眠，言行紊乱一天入院。某天晚上，病人与男友在江边树下

19、约会，突然出现两个持刀歹徒抢劫。病人当时吓得大声呼救，男友奋力搏斗，手臂被砍一刀，鲜血直流，歹徒抢劫未成。 当晚，病人即出现恐惧不安，兴奋躁动，表情迷茫，行为冲动，踢打前来的家人和警察，被强行送入某医院急诊室，行镇静治疗。病人只睡了约2小时后醒来，仍表现恐惧不安，起坐不宁，后转入病房。病人对发生的经过不能完全回忆，只知道有一高一矮两个男人持刀抢劫一事，回想起来仍心有余悸。 经一周治疗后，病人情堵行为恢复正常，但诉再不敢晚间外出。诊断：急性心因性反应2延迟性心因性反应 指受到严重、强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面等）而引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍，一般在

20、遭受打击后数周至数月后发病。又称创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）临床表现： 反复重现创伤性体验控制不住地回想受创伤的经历反复出现创伤性内容的噩梦反复发生错觉或幻觉或幻想形式的创伤性事件重演的生动体验当面临类似情绪或目睹死者遗物，旧地重游，纪念日时，又产生“触景生情”式的精神痛苦。持续性的警觉性增高难于入睡或易惊醒注意集中困难激惹性增高过分的心惊肉跳，坐立不安遇到与创伤事件多少有些相似的场合或事件时，产生明显的生理反应。如心跳加快，出汗，面色苍白等。持续回避表现为极力不去想有关创伤性经历的事避免参加或去能引起痛苦回忆的活动或场所对周围环境的普通刺激反应迟钝情感麻木，与人疏远，不亲切，对亲人情感变淡社会性退缩，兴趣爱好变窄对未来缺乏思考和计划，对创伤经历中的重要情节遗忘等。 典型病例： 某男，41岁，退伍军人，1979年参加自卫反击战。当时作为先遣部队深入敌占区。途中战友踩地雷被炸死。亲眼目睹战友被炸得血肉横飞，惨不忍睹，他自己也负轻伤。其后，敌军反击，经过浴血奋战，我方部队死亡过半。后退守到一掩蔽区，眼望四周，到处都是阵亡战士的尸体，血肉模糊，有掉眼睛的、有胃肠外流的、有断胳膊少腿的。更为严重的是，他们已弹尽粮绝，饥饿和死亡威胁着他们。如此坚持近4天，后被大部队救回而幸免于难。 战争结束，病人