高度选择β1受体阻滞剂的临床课件

1、10-12/03/2008TA E & CM Care, Sigrid Koerner, Wilfried Meyer, March 2008 1药理学 B受体阻滞剂最重要的药理学特点是什么，为什么?= 1选择性1高选择性的临床意义是什么?= 对2介导的过程没有影响:血糖，脂代谢，肺功能，外周循环 不同受体阻滞剂的选择性Wellstein A et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 36-40Wellstein A et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 38 阻断剂对放射标记的人1和2受体在重

2、组细胞中表达作用的Ki 值比值越高, 药物对1受体的选择性越好!Smith et al, Cardiovasc Drug Ther 1999, 13, 123August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 4选择性阻断1受体的药物代谢动力学 (PM MeetingBarcelona 2005)选择性1受体阻断剂不抑制循环中肾上腺素对血管的扩张作用 (刺激血管 2受体)，而非选择性阻断剂同时阻断 2受体 较少增加总外周阻力 (由于心输出量的减低而产生反射性的血管收缩) 与非选择性的受体阻断剂相比，可轻度增加降压疗效 (DBP的差异: 3-4 mmHg)血浆肾上腺素水平较高

3、的情况下 (如输注肾上腺素，低血糖，吸烟等情况时) 选择性1受体阻断剂可引起肾上腺素诱发的血压下降 ，而非选择性受体阻断剂可能引发的是高血压的反应 (有时可能产生明显的症状) ，原因是-受体的刺激没有被拮抗受体阻断剂和血脂受体阻断剂，尤其是非选择性的制剂增加: 总胆固醇 LDL-胆固醇 (致动脉粥样硬化的危险因素)降低: HDL-胆固醇(保护性因素)但是，事实上，非选择性的制剂，如普萘洛尔有下述作用 : 总胆固醇 LDL-胆固醇 甘油三酯 (显著) VLDL-胆固醇 HDL(主要是HDL2)-胆固醇 1选择性和有ISA药物的上述作用不明显，高度 1选择性的药物，如比索洛尔对其的影响轻或无!比索

4、洛尔: 1选择性和长期治疗对脂代谢的影响Frithz G et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 134138比索洛尔: 1选择性和长期治疗对脂代谢的影响Fogari R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S 7680比索洛尔: 1选择性对伴2型糖尿病的高血压患者的糖代谢的影响(用药2 h 后)Janka HU et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 9699比索洛尔: 对伴间歇性跛行的高血压患者的外周循环

5、的影响 van de Ven L et al. VASA 1994; 23,4: 357362比索洛尔：1选择性- 总结I在治疗剂量范围的比索洛尔由于其1选择性:较非选择性的受体阻断剂，阻断2受体介导的不良反应较少出现易感患者的也几乎无支气管痉挛的危险，2拟交感神经制剂如羟甲异丁肾上腺素仍然有效2受体介导的血管扩张作用几乎不受影响脂代谢的改变无或轻 (甘油三酯的改变) 1选择性越高，2受体介导的不良反应越少August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 11比索洛尔对糖代谢的影响 (PM Meeting Barcelona 2005)短期研究显示，比索洛尔并不影响糖代谢

6、:对2型糖尿病患者的葡萄糖或HbA1c水平及尿糖没有影响无需特殊监测或调整降糖药物的剂量对葡萄糖或伴或不伴糖尿病的高血压患者静脉葡萄糖耐量试验的胰岛素反应无影响健康志愿者中，未见到对刺激2受体引起的(输注间羟叔丁肾上腺素)低血钾和高血糖有明显的作用对健康志愿者的胰岛素敏感性没有影响但是，比索洛尔相关的长期资料还没有 比索洛尔对血脂的影响可忽略10-12/03/2008TA E & CM Care, Sigrid Koerner, Wilfried Meyer, March 2008 12药理学(2)药物的哪种特性你认为不需要，为什么？= ISA-受体阻滞剂的药物代谢动力学特点ISA (内源性拟

7、交感活性 PAA)(如醋丁洛尔，塞利洛尔，烯丙洛尔，卡替洛尔，吲哚洛尔，氧烯洛尔，扎莫特罗)有ISA作用的受体阻断剂可部分激动受体 低交感神经张力：作为激动剂高交感神经张力: 受体阻断剂 (拮抗剂) 静息时无减慢心率的作用 (甚至增加)理论上一些优点: 对代谢的影响小 不产生心动过缓 对基础心率较慢的患者可选择缺点： 主要疗效受影响 (高血压，心肌梗死的二级预防) LV 功能不全患者中有致心律失常作用(扎莫特罗使得死亡率)不同类型的受体阻断剂用于心肌梗死的二级预防Yusuf S et al. Progress Cardiovasc Diseases 1985; XXVII(5): 335371

8、受体阻断剂的药代动力学特点反向激动作用 (如阿普洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，噻吗洛尔)受体 即使没有被儿茶酚胺所占据，也会对细胞有一定程度的肾上腺素能的刺激作用 (如心肌细胞) = 基础活性实验研究显示，有反向激动特性的受体阻断剂 可阻断基础活性降低静息时的交感神经活性 此现象的临床相关性还不清楚膜稳定作用 (如阿普洛尔，普萘洛尔)( 奎尼丁样或局麻作用)与亲脂性相关很可能阻断 Na+和Ca+通道，一般需要非常高的浓度 ( 50倍的治疗浓度)临床意义非常有争议Framingham研究中高血压患者心率对死亡率的影响冠心病: 心肌梗死，冠状动脉功能不全，心绞痛心血管疾病: 充血性心力衰竭，脑卒中Ag

9、e-adjusted two-year rate per 1,000Heart rate (beats/min)Adapted from Gillman et al., Am Heart J 1993; 125: 1148-5410-12/03/2008TA E & CM Care, Sigrid Koerner, Wilfried Meyer, March 2008 17临床侧面: 高血压 医生为什么处方处方比索洛尔作为降压药物= 每日用药一次降压治疗达到可靠的24h作用 ，可同时控制静息和运动状态下的血压比索洛尔用于治疗高血压 总结剂量依赖性 (5-20 mg) 降低静息和运动状态下的血压

10、一天一次用药可保证24小时的疗效 包括控制运动诱发的血压升高运动能力仅轻度受影响保持日BP节律 ，白昼的BP下降大于 夜间血压, 清晨血压高峰受到抑制85% 的各年龄组患者使用 510 mg /日 可得到充分的治疗 费效比非常合适的治疗达标率 (DBP 90 mm Hg) 60-88%可逆转左心室肥厚至少与其它降压药物同样有效，常常更有效或耐受性更好比索洛尔: 剂量依赖性降低血压 用药后324 小时Davidov ME et al. Clin Cardiol 1994; 17: 263268Editors: Local, Regional and Global MarketingPage 20

11、ABPM:比索洛尔 与 阿替洛尔比较Editors: Local, Regional and Global MarketingPage 21ABPM: 比索洛尔 与 阿替洛尔比较Editors: Local, Regional and Global MarketingPage 22临床侧面: 高血压心肌肥厚和冠状动脉微血管病病是高血压造成的两个主要的心脏表现。比索洛尔治疗对这些方面有影响吗？已经证明可逆转左心室肥厚改善冠状动脉储备 ( 冠状动脉储备 : Rcor /Rmin = 静息的冠状动脉阻力 (Rcor ) : 使用双密达莫后的最小的冠状动脉阻力 (Rmin)年轻/中年的高血压患者左心室

12、肥厚 (LVH)ECG诊断的LVH = 所有冠心病危险因素中最强的(Framingham资料1991)年轻/中年的高血压患者 5年治疗，阿替洛尔可非常有效逆转ECG-LVH 作为类效应，受体阻滞剂较ACEI类药物减少左心室质量的效果稍差 但是比索洛尔(1高度选择性)至少与ACEI类药物(依那普利)同等有效地减少左心室质量 (超声心动图) 23August 31, 2007 24比索洛尔: 治疗6个月的LVH逆转 Gosse P et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): 145-5010-12/03/2008TA E & CM Care,

13、 Sigrid Koerner, Wilfried Meyer, March 2008 25临床侧面: 高血压 比索洛尔是否可用于 a) 老年高血压患者和b)糖尿病的高血压患者老年: 有效降低 BP 糖尿病: 受体阻滞剂改善生存率比索洛尔:对血脂或碳水化合物代谢无影响比索洛尔: 老年高血压患者的治疗 (60岁)与阿替洛尔比较Neutel JM et al. Am J Cardiol 1993; 72: 4146比索洛尔:治疗8 周后不同年龄患者的反应率Hffler D et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl. 5): 184188高血压和糖尿

14、病 问题的严重性全球糖尿病患者超过 1.35 亿90%的人为2型糖尿病2005年估计糖尿病的患病率将至少翻一倍以上(ACC和WHO)糖尿病患者同时合并高血压者是非糖尿病患者的两倍 40-60%的糖尿病患者同时患有高血压病 (随年龄)两者都是CAD的独立危险因素与血压正常的非糖尿病患者相比，增加总死亡率4-7倍糖尿病伴高血压 增加大血管和微血管的危险20 % 的2 型糖尿病患者在诊断后9年内出现大血管并发症 50 %的人最终死于大血管疾病，如 冠心病 心力衰竭 脑卒中10 %的 2 型糖尿病患者在诊断后的9年内发生微血管并发症如 糖尿病肾病 视网膜疾病高血压和糖尿病 未诊断和未治疗的患者糖尿病:

15、 2型糖尿病的发病先于诊断数年 约1/3 的糖尿病没有被诊断高血压: 高血压一般无症状 “50法则”: 50%被诊断 50% 接受治疗 (= 25%) 50% 接受治疗的患者达到靶血压(=12.5%)August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 31阻断1的获益:NIDDM 加高血压NIDDM胰岛素抵抗 胰岛素 (+ 瘦素) 去甲肾上腺素释放室性心律失常刺激1 引起的心脏和冠状动脉损伤 (动脉瘤) BP + 夜间非勺型血压 PRA 血管紧张素 II 球内压增加 + 肾病1阻断August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 32增加新发糖尿病的潜

16、在危险 (PM Meeting Barcelona 2005)ASCOT-BPLA (+30%的患者使用的是阿替洛尔) 证实， (来自以往的一些研究 (LIFE, ARIC, 综述) 受体阻断可能增加新发糖尿病的危险 ，尤其是当与噻嗪类利尿剂合用的时候非常有争议的开放话题: 降压治疗相关的糖尿病患者的CV危险(预后)与治疗启动时自发的糖尿病患者的预后相似吗?August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 33增加新发糖尿病的潜在危险 (PM Meeting Barcelona 2005)观察性研究提示，药物诱发的新发糖尿病与研究入选时就存在的糖尿病相比，有相似的预后Ve

17、rdecchia P et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004: 43: 963-69进一步的研究再次证实了上述论述.其它前瞻，随机临床研究的长期随访资料的结果与前面相反，提示不增加 CV 危险如UKPDS, SHEPAugust 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 34UKPDS 39 糖尿病研究 阿替洛尔 与 卡托普利比较 9 年随访UK Prospective Diabestes Study Gr

18、oup. Br Med J 1998; 317: 713-20 (PM Meeting Barcelona 2005)August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 35SHEP 研究长期随访 (14.3年) (PM Meeting Barcelona 2005)SHEP 随机入组了4732名老年 ISH，随机接受安慰剂或利尿剂 ( 阿替洛尔) 基线799名2型糖尿病 (DM2) ，利尿剂组降低 CV死亡率 31% (显著)，总死亡率降低20% (显著)基线DM2 ，CV死亡率(安慰剂组) 增加66% (显著)安慰剂组发生DM2 的患者 (n=169) CV 死亡率增加

19、56% (显著)利尿剂组发生DM2 的患者 (n=258) CV死亡率仅增加4% (无统计学差异）Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) DM2=2型糖尿病 Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; 95: 29-35August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 36阿替洛尔和其它受体阻滞剂在新发糖尿病危险方面是否有差异? (PM Meeting Barcelona 2005) 没有足够的前瞻性资料比较不同受体阻断剂引发新发糖尿病的情况 但是，有证据显示， 1选择性较差的阿替

20、洛尔新发糖尿病多于选择性较好的比索洛尔糖(碳水化合物) 代谢(如糖原分解，糖异生，胰岛素释放)主要是2受体介导的( 见上面)August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 37临床侧面: 高血压当今指南对受体阻滞剂用于治疗高血压的推荐是什么推荐?= ESH ESC 2007指南:受体阻滞剂是5 类一线降压药物之一，但是存在 代谢异常的患者慎重使用Hypertension Guidelines 2007 38新ESH/ESC高血压指南 推荐一览表强有力的证据支持降压本身的重要性下述药物均可作为起始和维持的降压药物：利尿剂，钙通道拮抗剂，ACEI抑制剂，受体阻断剂，AIIA拮抗剂.根据合并疾病个体化选择降压药物.联合治疗 (小剂量) 也被认为是一种非常好的一线治疗选择. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the Eu