直接凝血酶抑制剂应用进展

1、直接凝血酶抑制剂应用进展【关键词】直接凝血酶抑制剂;抗凝;进展与其他抗凝药相比，直接凝血酶抑制剂(diretthrbininhibitr，DIT)的药理作用及药动学特点更优越，尤其是以比伐卢定为代表的DTI，能显著改善心血管病人的预后。目前，在欧洲及北美地区，比伐卢定已经被推荐取代传统肝平素规用于心血管疾病的抗凝治疗。1DTI的生物学活性DTI一般由数十个氨基酸组成，根据与凝血酶结合方式的不同可将DTI分为二价DTI和单价DTI，前者首先是末端的酸性氨基酸与凝血酶的碱性部位结合，封闭凝血酶的底物识别位点，其次是N末端与凝血酶的活性中心结合，从而抑制了凝血酶的催化活性，如水蛭素与比伐卢定。而后者

2、只与凝血酶活性部位结合，如阿加曲班等。DTI抑制凝血酶活性时不依赖于AT和肝素辅助因子的参与。DTI的血浆浓度与剂量呈线性关系，抗凝效果也与剂量呈正相关。与其他抗凝药相比，DTI的抗凝效果更可靠1。因为：DTI不与血浆蛋白结合，血浆蛋白的种类、浓度不影响它的活性，抗凝效果一般不会因患者的不同发生变化，对凝血功能的监测要求不高。DTI不但灭活游离的凝血酶，还可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，所以抑制血栓生长的作用比肝素明显。它不与血小板因子4结合，在栓子附近仍然有良好的抗凝作用，不会引起血小板减少。抗凝作用与维生素K无关，且不受食物的影响，药物之间互相影响校2常用的DIT2.1水蛭素与重组水蛭素天然

3、水蛭素是最早发现的DTI，存在于唾液腺中，由65个氨基酸组成。水蛭素只具有抗凝血酶活性，抑制血小板的作用弱，能显著延长局部凝血活酶时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。重组水蛭是通过PR定点诱变技术对天然水蛭素进展定点诱变而获得，具有抗凝血酶和抗血小板聚集双重功能，与普通水蛭素相比，抗栓作用更强。水蛭素、重组水蛭素可与凝血酶严密结合，而且几乎是不可逆的。水蛭素口服不易吸收，只能静脉注射，半衰期为60in，90%95%以原形经肾排泄。2.3稀美加群(xielagatran)一种口服的DTI，经小肠吸收后迅速转化成具有抗凝活性的美拉加群(elagatran)。不受进食和服药时间的影响，与其他药物之间没有

4、互相作用。研究发现，口服稀美加群可迅速抑制凝血酶的产生，作用与静脉使用重组水蛭素和依诺肝素相当2。另外，它还可以抑制血小板的激活，作用优于依诺肝素。稀美加群的半衰期为45h，通过肾脏排泄。2.4阿加曲班一种合成的DTI，只与凝血酶的活性部位结合。阿加曲班主要在肝脏代谢，半衰期为45in。3在心血管疾病中的应用3.1治疗急性冠脉综合征(AS)在AS，DTI较肝素有更好的抗凝作用，能减少缺血性心脏事件的发生，改善预后，而且作用优于普通肝素，其中主要是水蛭素和比伐卢定。荟萃分析说明3，用DTI治疗的AS，发生死亡和急性心肌梗死(AI)的时机比肝素减少15%(43%vs51%，R=0.85，95%I为

5、0.770.94，P0.001)，该作用可维持30d。3.1.3在介入治疗中的应用早期的研究均未发现水蛭素或比伐卢定在PI时比肝素好，但近期发现，水蛭素或比伐卢定减少主要终点事件发生的作用比肝素大，早期给予水蛭素治疗，PI术后4d和35d发生死亡和心肌梗死的时机显著少于肝素治疗组8，但水蛭素引起出血的副作用较肝素明显。而比伐卢定就不一样，已有研究证实，在PI治疗非ST段抬高的AS时，比伐卢定的抗凝效果是平安有效的，它不但减少PI术后不良心脏事件的发生，而且出血的副作用少于肝素。但由于观察的终点和时间不同，并没有发现比伐卢定的抗凝效果要明显优于肝素。如在Bittl等9的早期研究中，入选4098例

6、经PTA治疗的USA患者，分成比伐卢定组和肝素组，观察终点是住院期间发生的死亡、心肌梗死等，结果发现，两组发生终点事件的时机差异无统计学意义(11.4%vs12.2%)，但比伐卢定的出血事件要明显少于肝素(3.8%vs9.8%，P0.001)。近期对该组资料进展再次分析10，观察终点定在PI后7、90和180d的不良心脏事件，结果两组7d时复合终点事件的发生率分别是6.2%和7.9%，P=0.039;90d是15.7%和18.5%，P=0.012;180d是23.0%和24.7%，P=0.153;而严重出血的发生率分别是3.5%和9.3%，P0.001，说明至少在前90d，比伐卢定的抗凝效果明

7、显好于肝素，而且与危险分层无关。转贴于论文联盟.ll.近年来人们开场注意到比伐卢定是否能取代肝素与GPb/a受体拮抗剂结合应用，主要问题是合用后对PI患者预后的影响。AHET实验是第一个随机比拟PI时比伐卢定和肝素分别与阿昔单抗合用的效果及平安性的研究11，将比伐卢定分为不同的剂量组，并与阿昔单抗合用，结果发现，比伐卢定组的缺血性终点事件与出血性事件的发生率均低于肝素组，虽差异无统计学意义，但比伐卢定组复合终点事件的发生率显著低于肝素组，3.4%vs10.6%，P=0.018。研究还证实，在用比伐卢定抗凝的根底上，GPb/a受体拮抗剂的使用可以是选择性的，一般在出现新颖血栓、阻塞性夹层、冠脉动

8、脉血流减慢或远端栓塞、持久的剩余狭窄或缺血时间较长使用，效果不比肝素+常规性GPb/a受体拮抗剂差，而且比伐卢定组严重出血事件的发生减少41%，分别为2.4%和4.1%，P0.00112。从长期效果看，比伐卢定+选择性的GPb/a受体拮抗剂的抗凝作用更好，虽然差异无统计学意义，但比伐卢定组6个月和1年后的死亡率均低于肝素13。DTI的优越性主要表如今二价DTI，如水蛭素和比伐卢定，单价DTI至今尚无期临床研究证明它们的抗凝作用好于肝素。期临床研究把阿加曲班、依加曲安与肝素进展了比拟，迄今为止，这类药都不如肝素14。3.2预防非瓣膜性房颤引起的中风口服稀美加群(xielagatran)可有效预防

9、非瓣膜性房颤引起的中风，而且起效快，不需要监测凝血功能。如在SPRTIF实验中，口服稀美加群20、40、60g，每日2次，3个月后，减少房颤血栓栓塞事件的作用与华法令相似，但出血的发生率更低;同时，剂量60g时耐受性好，无1例发生严重出血15。而在近期的SPRTIF实验中，口服稀美加群36g，每日2次，与调节剂量的华法令(保持INR2.03.0)比拟，20个月后严重中风事件和出血事件的发生率在两组间差异无统计学意义，但稀美加群总的出血事件要显著少于华法令，提示稀美加群预防非瓣膜性房颤引起中风的作用至少与华法令一样16。4DTI的平安性DTI的主要风险是出血，尤以水蛭素最明显，常发生在辅助溶栓时

10、，但一般多是轻度出血，致命性的大出血少见。水蛭素引起的出血与用量有关，早期常用量是首剂0.40.6g/kg，然后0.2gkg-1h-1维持7296h。该剂量导致的出血明显多于肝素，而且颅内出血的发生率较高。目前水蛭素剂量改为首剂0.1g/kg，维持量是0.1gkg-1h-1，APTT保持在6080s，缺血事件少于肝素，而出血并未比肝素多。比伐卢定引起出血的常见部位是穿刺部和胃肠道，发生率低于肝素，出血的发生与是否使用GPb/a受体拮抗剂无关。稀美加群主要不良反响是引起转氨酶增高，发生率约为6%17，常在开场治疗的26个月出血，多为一过性，不需停药。5小结水蛭素在USA的抗凝、辅助溶栓和介入治疗中均比肝素好，尤其对高危患者改善预后可能起关键作用。但和肝素相比，水蛭素出血相对危险增加，其疗效和平安性的关系还没有得到明确，临床应用