独家MD安德森癌症中心治疗经验

1、独家M.D.安德森癌症中心治疗经验廖仲星（Zhongxing Liao）,美国著名胸部放疗专 家，M.D.Anderson 癌症中心放疗科教授， M.D.Anderson 癌 症中心放疗科临床主任（图右）岳金波，博士，山东省肿瘤医院副主任医师，硕士生导师。美国 M.D.Anderson癌 症中心和Duke大学肿瘤放疗中心访问学者，山东省肿瘤医 院十佳青年医生（图左）非小细胞肺癌（NSCLC）是我国最常见的恶性肿瘤，笔 者受国家公派留学资助，得益于恩师于金明院士推荐，有幸 在全美肿瘤治疗排名第一的安德森癌症中心（The Universityof Texas M D 安德森癌症中心，MDACC）学

2、习，师从MDACC放疗中心主任廖仲星（Zhongxing Liao ）教授，现 将MDACC I 、 II期NSCLC放射治疗总结如下： 一、总体治疗原则MDACC遵循“ No meat no treat ”的原则，对于初次诊断 的原发灶必须给予活检；采用PET/CT结合超声支气管镜（EBUS ）进行纵隔淋巴结取样，如果 EBUS无法取样，则 应用纵隔镜。对于可手术 I-II期NSCLC ,通常给予手术+ 纵隔淋巴结清扫；对于无法手术的患者，如肺功能较差（DLCO BB；T可显影）”。通过 激光灯建立患者身体两侧身体轴向摆位线，目的是让患者身 体与Cradle保持一致，避免身体旋转。4D CT

3、扫描，扫描时尽量保证患者平静呼吸，扫描层 厚2.5 mm ,螺旋扫描，不强化。医生和物理师通过4D CT重建的冠状面、矢状面、水平面测量肿瘤运动幅度（主要在冠状面观察肿瘤上下运动），如果运动幅度大于 1 cm ,则给 予深吸气呼吸控制技术；如果运动幅度小于1 cm ,则不应用。技术员给予患者体表中线的“BB处细针打入“ Tattoo贴上透明的“ Stick ，防止” + ”脱落。如果肿瘤运动幅度大于 1 cm ,则应用RPM系统，在 患者脐和剑突中间放置“Box”，通过红外线追蹂ox运动。检测患者憋气时间大于 15s,则给予呼吸控制技术，然后确 定合适的深吸气阈值， 给予4D CT扫描，扫描前

4、应尽量保证 患者呼吸平稳。物理师合成4D CT的“ MIP”和“ Average ”图像，传输 至计划系统。Contouring （靶区勾画）：iGTV 勾画：4D CT “MIP”图像上勾画GTV , 肺窗 勾画肿瘤，毛刺应勾画在 GTV内，毛刺需要与血管和细支 气管相鉴别（可通过上下层追踪，血管和细支气管会分叉， 而肿瘤则会在莫一层停止），水平面勾画完后，要在矢状面 和冠状面再仔细检查。iGTV勾画完后要在4D CT的T0和 T50 （呼气末和吸气末）时相检查，如果患者定位时呼吸不 平稳，则勾画完后的iGTV要在4D CT的10个时相逐一检 查。PET/CT作用：MDACC 4D CT 通

5、常融合诊断PET/CT , 但并非按照SUV=2.5或40% SUVmax勾画或1.5倍主动脉弓SUVmean ,主要考虑PET/CT采集时间较长，可能会低 估肿瘤实际范围 (2015 ASTRO eContour-Lung ),因此不能 替代4D CT o所以当PET/CT与4D CT体积不一致时，仍 以4D CT为准。CTV勾画：无CTV,因为SABR的生物等效剂量 (BED)很大，CTV (GTV+8 mm )足以能达到相当于常规 分割放疗6070 Gy的剂量，所以不设 CTVoPTV外放：MDACC 在采用4D CT和每次CBCT 验 证的基础上外放 5 mm。实际上因为 SABR每次

6、有CBCT验 证，PTV外放应为3 mm，额外2 mm主要考虑CTV的概念， 确保CTV能接受根治性剂量。如果医院没有 4D CT ,则可 以在X线透视下，实际测量肿瘤各方向上运动幅度(MDACC4D CT时代之前做法)，也可以参考 RTOG 0915 ,前后左右 外放5 mm ,上下外放1 cm； PTV 一般不给予修改，即使扩 到胸壁里，最后也会根据计划权衡肿瘤和胸壁的损伤，进行 哪方面妥协。危及器官勾画： MDACC 在4D CT的“average 上 勾画正常器官，包括 Heart, Lung, Cord, PRV cord 3mm, Esophagus, Rt lung, Lt lu

7、ng, Total lung, Skin, Chestwall, Trachea, Brachial plexus, Main bronchus, Major vessels 。 上述危及器官勾画可参考RTOG官方网站，也可参考2015ASTRO “eContouring for Lung Cancer with SBRT -Billy Loo部分“。MDACC 正常双肺=双肺-GTVPrescription dose（放疗剂量）MDACC 存在多种 SABR 分割模式，1-10 fx , 34 Gy/1 fx 至 70 Gy/10 fx , 廖仲星（Zhongxing Liao ）教授认为，

8、 无论采用哪种分割模式，核心是肿瘤周围危及器官不超量， 同时肿瘤生物等效剂量 （BED） 100（Onishi H et al. J Thor Oncol 2007 ）。不同分割模式是根据肿瘤位置和大小而定， 对于中央型和较大肿瘤通常采用更多次分割的模式，外周型 则采用更少次分割的模式。外周型和中央型有多种定义， MDACC胸部放疗组推荐定义“肿瘤位于纵隔关键结构包括 支气管树、食管、心中、臂丛神经、大血管、脊髓、膈神经 和喉返神经2 cm内为中央型，2 cm以外为外周型，见图 2(JY Chang et al.MDACC. JTO 2015)。 图 2.中央型肺癌定义(JY Chang et

9、 al.MDACC. JTO 2015)【经 JYChang教授许可】4.1 夕卜周型(outside of the-flynzo4.1 夕卜周型(outside of the-flynzone:对于周围型肿瘤，通常采用14 fx的分割模式，MDACC最常应用的分割模式为 50 Gy/4 fx （ PTV BED=112.5Gy） 和 70 Gy/10 fx （GTV BED=119Gy ）。通常如果 50 Gy/4 fx （如中央型肿瘤、临近胸壁或臂丛神经、肿瘤体积大、多个肿瘤等），无法满足正常组织剂量限制要求，则给予 70 Gy/10 fx o也采用54 Gy/3 fx （隔日照射，RTO

10、G方案）或是（连续照射，STARS 临床试验)，有时也应用 60 Gy/10 fx , 63 Gy/9 fx , 较少应用60 Gy/3 fx 或48 Gy/9 fx, 基本不用34 Gy/1 fx 或 48 Gy/12 fx ( RTOG 0915)。中央型(in the -flyozone ”先前认为 SBRT会增 加治疗后死亡率(Timmerman et al , JCO , 2012)或气管 坏死(New Engl J Med, 2012)，因此被认为是“ no fly zoneMDACC则突破禁区，给予中央型 I期NSCLC SABR 50 Gy/4 fx或是70 Gy/10 fx，

11、共100例患者，17个月局部控制 率为100% , 23级皮炎和胸壁疼痛 11%, 1% grade 3放 射性肺炎(Chang JY et al. MDACC. IJROBP, 2014)。RTOG 0813 对中央型 NSCLC的SABR治疗进行剂量爬坡 研究，旨在探讨适合中央型肺癌的分割模式和耐受剂量，目 前已停止入组，结果尚未公布。肿瘤侵及肺门、支气管树或纵膈、食管、奇静脉、 臂丛神经、大血管、脊髓、膈神经和喉返神经。尽管上述肿 瘤为中央型，但不建议给予大分割放疗，可能会导致致命性 由血(JY Chang et al, MDACC. JTO 2015; Shultz DB et al.

12、PRO , 2014)。Plan (放疗计划)MDACC SABR 常采用612个共面或非共面照射技术 (3DCRT , IMRT )或 13 弧的 VMAT 技术。MDACC 多 应用VMAT ,其较IMRT能缩短治疗时间，更好地控制胸壁和皮肤剂量和限制临近危及器官高剂量，但低剂量区域体积 增加。放疗计划要保证对侧肺不接受任何剂量。Dose constraints (剂量限制)/Plan evaluation (计 划评价)剂量限制：MDACC 常见的两种分割模式 50 Gy/4 fx和70 Gy/10 fx的危及器官限量可参考图 3。不同分割模式， 不同危及器官限量不同，MDACC其他分割

13、模式会根据分割次数参考这两种分割模式的限量。也可参考NCCN指南或是RTOG临床试验，相比来说 MDACC的危及器官限量要比 NCCN或RTOG保守。另外需要注意安装心脏起搏器(pacemaker )的患者，应尽量使起搏器不受量或是请心血 管科将其移至健侧。图3: MDACC SABR危及器官耐受剂量(JY Chang et al. JTO 2015)【经 JY Chang 教授许可】计划评价PTV至少给予95%的处方剂量，iGTV要给予100%的 处方剂量。每层逐一检查，如果考虑肿瘤侵犯胸膜处有高复 发风险，该处就不能因为超生胸壁耐受剂量而妥协；如果肿 瘤临近脊髓，有可能会由现计划师为避脊髓

14、而使该处剂量不 足或是因为避开食管而导致隆突下淋巴结剂量不足。SBRT/SABR尤其应注意胸壁损伤，因为胸壁疼痛通常是永 久性的，同时需要注意糖尿病和肥胖会增加胸壁疼痛的风险(Welsh J et al. MDACC. IJROBP, 2011)。Treatment delivery （放疗施照）如果治疗次数w 5 fx每次放疗均需要医生和物理师共同 参加；如果治疗次数为 10 fx ,医生需要参加第1和6次放 疗施照。CBCT或CT on-rail在SBRT验证上起着关键作用， 能避免靶区边缘漏照（Corradetti et al. PRO, 2013）。每次给予CBCT或CT on-rai

15、l校正，需要注意，CBCT或CT on-rail 必须与采用的呼吸技术一致。 MDACC 通常应用CBCT进行 在线配准，较少应用 CT on rail （很小的肺部肿瘤或是肝脏 肿瘤放疗时应用）。施照验证步骤如下：技术员应用激光灯对好患者身体中线和Cradle两侧的三个“ +”，以及患者身体两侧的轴向线。CBCT扫描，根据骨结构（bone）进行三维配准，记 录X,Y,Z轴数据（此步骤相当于摆位），骨结构一般在做放 疗计划时提前勾画由来，以方便配准。配准时，水平面、矢 状面、冠状面都要进行检查。根据肺肿瘤再进行三维配准，即把CBCT下的肿瘤影 像和放疗计划 CT勾画的GTV吻合，记录X、Y、Z

16、轴数值， 配准时，水平面、矢状面、冠状面都要进行检查。比较骨结构和肿瘤结构配准的误差（bone-GTV）,如果该误差大于5 mm ,表明可能为肿瘤本身运动导致，则给予 第二次CBCT扫描，如果误差和上次误差接近，表明肿瘤运动具有一致性，则进入下一步MV验证；如果第二次误差和上次误差相差较大，如 5mm ,则需要重新给予患者摆位， 再重新做CBCT骨和肿瘤配准。如果误差小于5 mm ,则进入下一步验证。EPID MV验证，通过比对定位时的 DRR正侧位图像 和EPID的MV正侧位图像，以核对肿瘤等中心位置是否正 确。三、颇具影响力的临床试验：SABR vs,手术 MDACC对SABR在I期NSC

17、LC ,尤其是对可手术 NSCLC进行了 颇具影响力的临床试验和临床研究，极大地促进了 SABR在I期NSCLC 中的应用。 1. MDACC 分析了 STARS和 ROSEL两个前瞻性、独立、随机 III期临床试验，结果显示 对于可进行手术的I期NSCLC, SABR较手术相比可以提高 患者的三年生存率（95% vs 79% ），但对于3年无区域淋巴 结复发生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率来说没有明显的差异（Chang JY et al. MDACC. Lancet Oncol , 2015 ）o尽管该研究病例数目较少 （58例）、随访时间较短， 但对于可手术的I期NSCLC ,

18、SABR可以作为治疗选择，尤 其是年龄大或是合并有多种疾病的患者。STARS临床试验 （SABR vs,手术）、入组可手术 IA和 旧（W4 cm）,随机分组为手术组和 SBRT组）中央型 肿瘤50 Gy/4 fx ,外周型肿瘤54 Gy/3 fx ）,因为人组病例少而关闭III期临床研究，目前改为只入组SABR的II期临床研究。RTOG 0915 临床试验(SBRT vs. Surgery ): MDACC JY Chang 教授作为共同研究的 PI,入组了不可手 术IA外周型NSCLC患者，研究结果显示与 48 Gy/4 fx相比， 34 Gy/1 fx 为可选择的分割模式( RJ Vid

19、etic et al. IJROBP, 2015)。MDACC 回顾性分析了 9093例I期NSCLC 接受肺 叶切除、亚叶切除和SABR治疗患者，结果显示对于年龄大、 合并有多种疾病的患者，SABR与肺叶切除患者总体生存期 无差别(Shirvani et al. MDACC. JAMA Surgery, 2014)。表一为可手术I期NSCLC患者，前瞻性的手术与放疗 随机对比的临床试验，RTOG临床试验方案均可在官网下载， 可作为靶区勾画、放疗分割选择、危及器官剂量限制的重要 参苍O表1.可手术I期NSCLC SABR 与手术前瞻、随 机临床试验四、放疗与免疫完美结合-SABR MDACC对

20、1092例接受SABR的I期NSCLC患者进行了回顾性分析，区域淋 巴结复发率(7.2%),远处转移率 16.6% (Zhao LN et al. ASTRO 2015 ),因此如何控制远处转移至关重要。SABR较VATS肺叶切除具有更好肿瘤局部控制率(Verstegen N E etal. Ann Oncol 2013 ),可能的原因是 SABR诱导了 T细胞表达，激活了机体免疫应答，而手术抑制了T细胞(WCLC2015) o SABR能诱导免疫应答，具有远位效应，可以使照 射野外的肿瘤缩小(Reese AS et al. Mol Cell Pharmacol.2013),以及较VATS手术具有较好的远处转移控制率(Verstegen NE et al. Ann Oncol. 2013),因止匕 SABR 联合免疫治疗成为目前研究热点，并赋予了美丽的名字“i-SABR oMDACC胸部放疗组James Welsh 教授目前正在进行 i-SABR(放疗联合anti-PD1)系列的动物实验；MDACC目前 正在进行的i-SABR临床试验：I/II Ipilimumab(immunotherapy)andstereotactic body radiation therapy(SBRT) in advanced solid tumors