齐鲁医学ACS抗凝与出血风险的再认识济南

1、ACS患者抗凝与出血风险再认识 山东大学齐鲁医院 陈玉国 2010. 10. 232021/9/29ACS患者的抗栓治疗近20年的变化:疗效提高的同时出血问题随之增加16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death / MI出血1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH +Clopidogrel +InterventionWith permission from Christopher Cannon 19882021/9/292 出血易感人群及相关因素2021/9/293患者年龄（岁）75输

2、血率根据抗凝和抗血小板药物使用情况 ，评价年龄与输血的关系: CRUSADE注册研究2021/9/294(n=2074)(n=2063)(n=714)(n=5879)(n=1955)(n=178)普通肝素 低分子肝素 血小板糖蛋白(GP) IIb/IIIa 拮抗剂治疗:大出血 (%)(n=2073)(n=2327)(n=3998)(n=237)(n=922)Alexander JAMA 2004;294:3108 药物剂量与大出血2021/9/295OASIS-5研究: 肌酐清除率与9天大出血发生率之间的关系肌酐清除率(ml/min) 大出血501001502000.020.040.060.0

3、8依诺肝素磺达肝癸钠2021/9/296SYNERGY研究表明从一种抗凝血药转换为令一种会使TIMI大出血风险增加2倍The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90UFH 依诺肝素0全部n=9978未转换抗凝药n=9180转换抗凝药n=798 5101520患者比例 (%)TIMI大出血针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期侵入治疗的随机开放研究2021/9/29ACS患者大出血的多变量模型Moscucci

4、. Eur Heart J 2003;24:1815变量经校正的比值比P值年龄 (每10岁递增)1.220.0002女性1.360.0116肾功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014用GP IIb/IIIa拮抗剂经皮介入治疗1.862.240.001 0.00012021/9/29 ACS患者出血导致不良预后2021/9/295.13.05.37.018.616.115.322.801020304050总体不稳定心绞痛非ST段抬高型MIST段抬高型MI死亡率 (%)未大出血大出血*P0.001*Moscucci M et al.Eur Heart J 2003;24:1815-

5、23. ACS患者大出血院内死亡率2021/9/29基于出血的30天死亡事件OASIS 注册、 OASIS-2及CURE研究 (n=34146) Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006 风险 5倍 02468101214051015202530出血未出血累计事件发生率( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天风险患者例数未出血出血2021/9/29ACS患者大出血与院内死亡风险增加有关Moscucci e

6、t al. Eur Heart J 2003;24:1815-2324,045 ACS 患者参加GRACE注册*After adjustment for comorbidities, clinical presentation, and hospital therapies*p0.001 for differences in unadjusted death ratesOR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*0所有ACSUANSTEMI STEMI10203040*5.118.63.016.15.315.37.022.8院内死亡率 (%)院内大出血Yes No2021/

7、9/29NSTEMI患者出血与30天的存活率下降有关Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT和PARAGON A&B研究Log-rank p values are 0.0001 for all 4 categories, 0.20 for no bleeding vs. mild bleeding, 0.0001 for mild vs. moderate bleeding, and 0.001 for moderate vs. severe bleeding.Adjusted HR

8、(95% CI)% Death2.9%1.03.5%1.6 (1.3-1.9)5.9%2.7 (2.3-3.4)25.7%10.6 (8.3-13.6)GUSTO 出血无轻度中度重度0510152025300.700.750.800.850.900.951.00存活天数累积存活率 (%)2021/9/29UA/NSTEMI患者出血与6个月死亡率增加相关Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT 和PARAGON A&B研究未调整死亡率 调整的 HR (95% CI)无出血5.2% (98

9、3/18,886)1.0轻度出血6.3% (273/4358)1.4 (1.2-1.6)中度出血9.9% (253/2566)2.1 (1.8-2.4)重度出血35.1% (107/305)7.5 (6.1-9.3)Hazard RatioGUSTO 出血-51515102021/9/29UA/NSTEMI患者操作相关或操作无关的出血与30天死亡率增加相关Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206操作相关 GUSTO 出血操作无关 GUSTO 出血死亡风险 (Hazard Ratio)无1.0轻度1.3重度16.505201015无1.0轻度2.1中度2

10、.5重度10.9中度3.7N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT 和PARAGON A&B研究2021/9/29UA/NSTEMI患者输血与30天死亡率相关Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62N=24,112 ACS患者 来自GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGON研究*Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocritHR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.7530天

11、死亡率输血未输血累积死亡率 (%)Log-rank p 48 小时2.7%2.6% 大出血9.4%9.6%Circulation. 2009;119:1873-18822021/9/29出血评估的指征 变量2推导队列OR 95% CI验证队列 OR 95% CI 基线HCT 36% (vs. 36%)434.62.282.11-2.462.171.92-2.44 CrCl (每10 mL/min 下降)433.21.121.10-1.131.111.09-1.13 心率 (每10 bpm 增加)159.21.081.07-1.101.091.07-1.12 女性77.81.311.23-1.3

12、91.331.19-1.50 心衰体征37.71.231.15-1.311.131.01-1.28 既往血管疾病30.41.191.12-1.271.100.98-1.24 糖尿病26.61.161.10-1.231.251.12-1.40 SBP 110 mm Hg (vs. 110-180)12.61.261.16-1.361.271.10-1.47 SBP 180 mm Hg (vs. 110-180)1.241.14-1.351.181.02-1.37 c-Statistic0.720.71Circulation. 2009;119:1873-18822021/9/29预估范围分数基线

13、血细胞比容 (%)15-3030-6060-9090-1201203935281770心率 (bpm) 7071-8081-9091-100101-110111-120 121013681011性别男性女性08心力衰竭体征是否07血管疾病病史否是06糖尿病否是06收缩压 (mm Hg) 9091-100101-120121-180181-200 2011085135CRUSADE出血风险评价表注: 血管疾病病史指PAD或卒中病史Circulation. 2009;119:1873-18822021/9/29风险分级* 风险 N最低分最高分出血率 很低19,4861203.1% 低12,5452

14、1305.5% 中度11,53031408.6% 高 10,961415011.9% 很高15,210519119.5%*The CRUSADE Bleeding Score to Assess Baseline Risk of Major Bleeding in NonST-Segment Elevation Myocardial Infarction Circulation. 2009;119:1873-18822021/9/292021/9/29大出血或严重出血的定义血红蛋白下降 2 g /dL或至少需输血2个单位或某个重要脏器有明显的出血（ 颅内、椎管内、眼内、 腹膜后、关节内或心包,

15、或伴发骨筋膜室综合征的肌肉内出血）或致死性的出血出血明显且血红蛋白下降 5 g/dL 或颅内出血TIMI至少需输血2个单位，需要手术治疗，颅内或眼内出血OASIS血流动力学障碍或颅内出血GUSTO出血定义研究名称ISTH2021/9/29 ACS出血的处理2021/9/29出血事件病因治疗危险因素或诱发因素停药或减量明确减少出血的药物（GI出血应用PPI）特异性拮抗药物 华法林 维生素K(INR) 肝素 100u鱼精蛋白1mg 低分子肝素 : 鱼精蛋白部分拮抗 2021/9/29出血事件病因治疗鱼精蛋白只中和低分子肝素60的抗因子Xa活性 ACCP7: 低分子肝素8小时,100抗因子Xa单位=

16、1mg鱼精蛋白 出血继续,100抗因子Xa单位=0.5mg鱼精蛋白 2021/9/29一般止血药物促进凝血活性的止血药 维生素K、 醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精蛋白抗纤溶药 氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶血管止血药 酚磺乙胺、止血敏 、安洛血（卡络柳钠）、芦丁局部止血药 凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵2021/9/29血液制品全血与新鲜冷冻血浆凝血酶原复合物凝血因子血小板浓缩液2021/9/29 预防出血可以改善长期预后2021/9/29OASIS 5:41个国家、多中心随机双盲研究20,078 UA/NSTEMI患者磺达肝癸钠2.5 mg s.c. od u

17、p to 8 days随机化依诺肝素1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第9天失访9: 磺达肝癸钠: n=7 依诺肝素: n=5阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂 根据当地实际情况制定导管/PCI计划 2021/

18、9/29OASIS5研究治疗9天的大出血风险磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低大出血风险48%时间（天）累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P60 生物标记物升高 ECG 改变由于临床病情不稳定，需要紧急冠脉造影( 2单位RBCs 小出血任何其他的明显出血以致输血1单位或抗栓治疗中止。主要血管通路并发症 大血肿(5 cm 或需要干预的) 需要治疗的假性动脉瘤 动静脉瘘 其他血管通路处相关的手术2021/9/29基线特征标准剂量UFHN=1002低剂量UFHN=1024年龄 (岁)65.565.3男 (%)68.567

19、.3糖尿病 (%)27.926.1ECG 改变 (%)74.675.3肌钙蛋白 I 或 T的升高 (%)78.881.3阿司匹林 (%)96.195.4氯吡格雷 (%)96.394.6GP IIb/IIIa 的应用(%)26.425.8股动脉穿刺(%)62.464.2支架放置(%)94.093.72021/9/29时间，中位数(IQR)标准剂量UFHN=1002低剂量UFHN=1024症状出现距PCI术时间(小时)27 (16-42)28 (17-43)最后一次使用磺达肝癸钠距PCI术（小时）4:07 (2:43-14:20)4:26 (2:45-14:44)磺达肝癸钠应用时间（天）3 (2-

20、5)3 (2-5)住院时间（天）4 (3-7)4 (3-7)2021/9/29PCI术中ACT监测未使用IIb/IIIa抑制剂使用IIb/IIIa抑制剂监测仪器标准剂量组300-350s200sHemochron /Hemochron Jr device,International Technidyne Corp250-300s200sHemotech,Medtronic Hemotec低剂量组不调整UFH剂量，如手术时间超过一小时按40U/kg添加UFHACT(S),中位数（IQR）标准剂量（n=1002）低剂量(n1024)起始值318(271-368)268(230-313)最大值333

21、(300-380)273(236-324)终末值331(300-379)265(229-313)PCI术中给予UFH首剂5分钟后开始测量ACT，标准剂量组术中按ACT调整剂量2021/9/29PCI术中肝素使用情况UFH剂量,中位数（IQR）标准剂量（n=1002）低剂量(n=1024)U/kg85(82-88)50(48-51)总计（U）6400(5200-8000)3800(3200-4400)追加UFH例数，N(%)227(22.7)82(8)2021/9/2948 小时的主要终点标准剂量UFH (n=1002)低剂量UFH (n=1024)OR95% CIPPCI围手术期 大出血,小出

22、血和血管通路并发症5.8% 4.7% 0.800.54-1.190.27 组成 : 大出血1.2% 1.4%1.140.53-2.490.73 小出血1.7%0.7%0.400.16-0.970.04主要血管通道通路并发症4.3%3.2%0.740.47-1.180.212021/9/2930 天时次要终点标准剂量UFH (n=1002)低剂量UFH (n=1024)OR95% CIP PCI围手术期 大出血， 死亡, 心梗, 靶血管血运重建3.9%5.8%1.511.00-2.280.05死亡, 心梗, 靶血管血运重建2.9%4.5%1.580.98-2.530.06 死亡0.6%0.8%1.310.45-3.78心梗2.5%3.0%1.220.72-2.08靶血管血运重建（TVR）0.3%0.9%2.950.80-10.9支架血栓0.5%1.2%2.360.83-6.730.11导管血栓0.1%0.5%*4.910.57-42.10.15* One event occurred during corona