齐鲁医学ICSLABA更好地实现COPD稳定期治疗目标-文富强教授

1、ICS/LABA更好地实现COPD稳定期治疗目标四川大学华西医院 呼吸内科文富强 教授12021/9/29主要内容GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标如何更好地实现COPD稳定期治疗目标22021/9/29GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标缓解症状改善运动耐量改善生活质量预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率减轻症状降低风险32021/9/29症状控制不佳增加未来风险出现呼吸症状相关的患者，更可能发生急性加重关键发现OR95%CI并发症哮喘史1.531.211.95胃食管返流病（GERD）史1.371.061.78目前症状咳嗽或有粘痰1.531.191.98有胸部紧缩感* 总是

2、11.941.5691.59 经常2.491.544.03 有时 或 很少有1.541.201.99CCQ问卷显示中度或高度精神状态损害*1.591.212.08行为在最近4周内减少用药，自我感觉较前改善1.421.021.97*vs. 无；*vs. 低度； vs. 无。Abstract, ERS 2009CCQ：临床COPD问卷42021/9/29与无慢性咳嗽、咳痰的COPD患者相比,有慢性咳嗽、咳痰的COPD患者发生急性加重的风险显著增加Burgel PR, et al. Chest. 2009;135:975-982.急性加重次数/患者年P0.0001中度急性加重次数/患者年P0.000

3、1重度急性加重次数/患者年P=0.02慢性咳嗽咳痰无慢性咳嗽咳痰慢性咳嗽咳痰无慢性咳嗽咳痰慢性咳嗽咳痰无慢性咳嗽咳痰52021/9/29主要内容GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标如何更好地实现COPD稳定期治疗目标COPD发病机制62021/9/29COPD的定义COPD 是一种可以预防和可以治疗的常见疾病, 其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展, 伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增强。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。72021/9/29COPD发病机制: 增强的慢性炎症反应Barnes PJ. Chest 2000;117;10S-14S吸烟（其

4、它刺激物） 蛋白激酶弹性蛋白酶组织蛋白酶金属基质蛋白酶 肺泡壁破坏(肺气肿)粘液高分泌CD8+ T淋巴细胞 肺泡巨噬细胞上皮细胞 纤维化(闭塞性细支气管炎)成纤维细胞单核细胞中性粒细胞趋化因子82021/9/29COPD炎症引起小气道阻塞Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.腔内炎性渗出物支气管周纤维化肺泡支撑组织破坏气道壁增厚，炎性细胞增生（巨噬细胞，CD8+细胞，成纤维细胞）气道内腔正常扩张受限粘液栓阻塞小气道淋巴滤泡92021/9/29COPD炎症引起肺实质破坏Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.肺泡壁破坏弹性丧失

5、肺毛细血管床破坏炎症细胞增多：巨噬细胞，CD8+淋巴细胞肺泡结构受到破坏102021/9/29COPD炎症与肺泡支撑结构破坏程度相关Saetta M, et al. Am Rev Respir Dis. 1985;132(4):894-900.气道炎症分数 (%)肺泡完整支撑组织数目8000251015204020r = - 0.80p 0.00160气道炎症分数越高，完整的肺泡支撑组织数目越少112021/9/29COPD炎症与残气量增加相关残气量 (%)CD45+ cells/mm20020005010025015020040012008001600Turato G, et al. AJR

6、CCM 2002;166:105-110p 0.005r = 0.71r = 0.71P 0.005122021/9/29残气量增加和气体陷闭导致肺过度充气TLC：肺总量，FRC：功能残气量，RV：残气量，ERV：补呼气量，IC：深吸气量，VT：潮气量， IRV：补吸气量ATS 2010 正常 疾病进展 静态过度充气 动态过度充气 几年/几十年 静息 几秒/几分钟活动静息时气体陷闭活动时气体陷闭额外增加132021/9/29动态肺过度充气与呼吸困难显著相关呼吸困难（Borg评分） 吸气做功与通气输出的分离 Pes/Plmax：VT/VC 动态过度充气 （EELV/TLC）r = 0.86p 0

7、.001r = 0.69p 0.001r = 0.78p 0.001ODonnell DE, et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:180184EELV：呼气末肺容量，TLC：肺总量，Pes：食道内压，PImax：食道内压在等容测定下的最大值；VT：潮气量， VC：肺活量因动态过度充气所导致的吸气做功和实际通气输出的分离是COPD患者在活动时感到吸气困难的病理生理学基础。142021/9/29慢性气流受限时发生活动性呼吸困难的病理生理学机制ODonnell DE-AJRCCM 1997;15:109-115CAL：慢性气流受限*P=0.003正常人和气流受限者活动时

8、的Pes/PImax和VT/VC比率斜率0.000.00症状限制性的渐增运动试验斜率0.080.02 * CALPes/PimaxVT/VCVO2(ml/min/kg)Normals152021/9/29粘液腺增生杯状细胞增生粘液高分泌痰中的中性粒细胞上皮的鳞形化生 巨噬细胞无基底膜增厚气道平滑肌少量增生 CD8+淋巴细胞COPD炎症引起粘液过度分泌Barnes PJ, et al 文献出处？162021/9/29COPD炎症与粘液过度分泌相关Saetta et al. AJRCCM 1997;156：16331639501001500中性粒细胞* p = 0.01* p = 0.03支气管腺

9、体中的细胞数/mm2巨噬细胞支气管炎对照*水平线代表中位值。COPD患者支气管腺体中的中性粒细胞和巨噬细胞计数显著高于对照组。支气管腺体中出现中性粒细胞对于杯状细胞分泌功能的激活具有重要意义，并由此导致COPD患者长期产生痰液。172021/9/29COPD炎症引起粘液纤毛功能紊乱Rogers DF, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2005;18:18诱发因素有毒颗粒纤毛受损粘膜化生粘蛋白合成增加粘液高分泌粘液转运降低细菌感染粘液纤毛功能障碍气道炎症182021/9/29COPD炎症导致气流受限和肺过度充气，产生临床症状Tsoumak

10、idou M, et al. Respir Res. 2006;7:80.This slide provides a brief summary of the pathophysiologic events that may link airway inflammation to the symptoms of COPD exacerbations and respiratory failure.Airway Narrowing, Cough, Dsypnoea, Gas Exchange, Hyperinflation, Mucus, Sputum气道炎症增加 粘液分泌增加，气道壁增厚气道壁

11、肿胀，支气管收缩 气道狭窄 血气不匹配 肺过度充气 气体交换恶化 呼吸做功增加 耗氧量增加 混合静脉血氧降低 咳嗽，咳痰，呼吸困难， 呼吸衰竭 192021/9/29COPD急性加重的诱发因素和本质全身炎症支气管炎症、水肿和黏液呼气气流受限心血管合并症AECOPD症状动态过度充气COPD气道炎症 Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.效应诱发因素细菌病毒污染202021/9/29主要内容GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标如何更好地实现COPD稳定期治疗目标COPD发病机制COPD稳定期治疗主要治疗药物COPD治疗靶点CO

12、PD未来治疗方向212021/9/29COPD稳定期主要治疗药物GOLD 2011支气管扩张剂：控制COPD症状的最主要治疗措施。主要的支气管扩张剂有2激动剂、抗胆碱能药、茶碱类。糖皮质激素：减少COPD未来风险的主要治疗措施单一吸入激素口服激素吸入糖皮质激素联合支气管扩张剂，在中度至极重度COPD患者中，联合吸入糖皮质激素和长效2激动剂比各自单用效果更好，可以有效地改善肺功能和健康状况，并减少急性加重的发生抗生素：只用于治疗感染所致的COPD急性加重。化痰药：治疗获益小，不推荐广泛用于稳定期COPD的治疗。镇咳药：不推荐常规用于稳定期COPD的治疗。白三烯调节剂：在COPD中的研究还不充分，

13、不推荐作为常规治疗222021/9/29COPD治疗药物研究方向以抗炎为主Barnes PJ. Med Princ Pract 2010;19:330-8.吸烟（其它刺激物） 蛋白激酶弹性蛋白酶组织蛋白酶金属基质蛋白酶肺泡壁破坏(肺气肿)粘液高分泌CD8+ T淋巴细胞 肺泡巨噬细胞上皮细胞纤维化(闭塞性细支气管炎)成纤维细胞单核细胞中性粒细胞趋化因子戒烟尼古丁拮抗剂疫苗抗TGF-PPAR-激动剂TGF-结缔组织生长因子类维生素A干细胞黏液调节剂表皮生长因子抗蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂金属基质蛋白酶9抑制剂趋化因子和介质拮抗剂抗炎治疗PDE4, IKK-2, p38 MAPK, PI3K-

14、/抑制剂PPAR-激动剂232021/9/29增强吸入激素敏感性是COPD未来抗炎治疗最主要的方向特异性炎症介质拮抗剂/阻滞剂抗TNF：无效抗IL-8：无效LTB4拮抗剂：无效CXCR2拮抗剂：临床研发中广谱抗炎治疗PDE4阻滞剂：罗氟司特有效NF- B阻滞剂：无效且有毒性P38 MAP激酶阻滞剂：临床研发中JAK阻滞剂：临床研发中PI3激酶-/抑制剂：临床研发中Barnes PJ. Med Princ Pract 2010;19:330-8.通过增强组蛋白去乙酰化酶2的活性增加激素敏感性可能是将来抗炎治疗最主要的方向242021/9/29主要内容GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标如何

15、更好地实现COPD稳定期治疗目标COPD发病机制COPD稳定期治疗ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂ICS/LABA减少COPD炎症252021/9/29舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特罗在分子和受体水平的协同互补作用丙酸氟替卡松沙美特罗无活性激素受体预激活b2受体蛋白合成抗炎作用无活性激素受体转录因子作用活性M.Johnson. Current allergy&clinical immunology 2002;15:16262021/9/29舒利迭（沙美特罗替卡松）同时针对发病机制和疾病特征的治疗刺激物（如香烟烟雾）气道炎症粘液纤毛功能异常气管收缩结构改变全身效应减少气道炎症相关的炎症介质

16、的释放降低CD8+/CD4+比率，减少IL-8和TNF-的释放协同抑制TNF诱导的IL-8释放增加纤毛摆动频率协同作用减少纤毛丢失逆转平滑肌收缩减少粘液细胞的化生抑制成纤维细胞介导的胶原收缩气喘、急性加重、生活质量下降GOLD 2009Agusti AGN. Respir Med 2005;99:670-682Baker AJ et al. Eur J Pharmacol 1994;264:301-306.Hattotuwa KL et al. AJRCCM 2002;165:1592-1596.EK A et al. Allergy 1999;54:691-699.Pang L and Kn

17、ox AJ. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:79-85.Devalla JL et al. Pulm Pharmacol 1992;5:257-263.Dowllling RB et al. Eur Respir J 1999;14:363-369.Johnson M and Rennard S. Chest 2001;120:258-270.Hotchkiss JA et al. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18:91-99.Mio T et al. Am J Physiol 1996;270:829-835.Calve

18、rley P et al. Lancet 2003;361:449-453.控制症状，预防急性加重，减少未来风险272021/9/29丙酸氟替卡松/沙美特罗500/50 mg bid, 12周支气管活检痰中性粒细胞p=0.0378周13周舒利迭:双效协同，具有更广泛抗炎作用 TNF-a舒利迭 50/500g安慰剂 (%)有利于SALM/FP的变化有利于安慰剂的变化肥大细胞p=0.022Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.安慰剂 沙美特罗/丙酸氟替卡松 基线8周13周基线282021/9/29-29.36(-57.8 -0.9)-31.68(-61.1

19、-2.3)支气管粘膜活检标本中的CD8+T淋巴细胞支气管粘膜活检标本中的巨噬细胞舒利迭 -FPP=0.01舒利迭 -安慰剂P0.001FP-安慰剂舒利迭 -FPP=0.04舒利迭 -安慰剂P0.03FP-安慰剂FP=丙酸氟替卡松-53.4(-96 -9)-98.05(-143.1 -53.0)-44.67(-90.0 1.6)200-20-40-60-80-100-120-140-160治疗差异(95% CI)治疗差异(95% CI)40302010-0-10-20-30-40-50-60-70-2.32(-32.5 -27.8)舒利迭: 双效协同，具有更强的抗局部炎症作用Bourbeau J

20、, et al. Throax 2007;62:938-943292021/9/29主要内容GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标如何更好地实现COPD稳定期治疗目标COPD发病机制COPD稳定期治疗ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂ICS/LABA减少COPD炎症控制当前症状症状运动耐量生活质量302021/9/29舒利迭比单一长效支气管扩张剂更好缓解呼吸困难治疗药物与安慰剂相比对呼吸困难改善的OR值第2天第14天Vestbo et al. Thorax 2005;60:301-304.治疗2周后，舒利迭改善呼吸困难显著优于沙美特罗，与沙美特罗组相比改善的OR=1.4（95%CI：

21、1.0-1.9，P=0.035）安慰剂SALFPSFC312021/9/29ODonnell et al. Chest 2006; 160: 647-56.注：目前在中国，舒利迭 50/250规格没有获得治疗COPD适应证舒利迭:双效协同，能更有效改善肺功能和肺过度充气FRC (L)RV(L)FEV1(L)IC(L)FVC(L)沙美特罗/氟替卡松沙美特罗安慰剂0.40.30.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5*肺功能与基线相比的平均改变(L)* P0.05 vs 安慰剂； * * P0.001 vs 安慰剂； P 0.03 for 舒利迭 vs 沙美特罗8周时支气管扩张剂前肺功

22、能FRC：功能残气量；RV：残气量；IC：深吸气量；FVC：用力肺活量322021/9/29舒利迭比单一长效支气管扩张剂更好提高运动耐量*p 0.017 vs 安慰剂p = 0.03 vs SALM沙美特罗/丙酸氟替卡松 vs 安慰剂治疗后第1天 第8周 * 131132* 4986020406080100120140治疗差异(秒)沙美特罗 vs 安慰剂ODonnell et al. Chest 2006;130;647-656注：目前在中国，舒利迭 50/250规格没有获得治疗COPD适应症332021/9/29INSPIRE：舒利迭治疗2年，比单一长效支气管扩张剂显著改善生活质量，且持续保

23、持改善Wedzicha JA, et al. AJRCCM 2008;177:19-26*P=0.021 VS噻托溴铵*P=0.019 VS噻托溴铵P=0.030 VS噻托溴铵P=0.038 VS噻托溴铵10.50-0.5-1-1.5-2-2.5-3周SGRQ总评分较基线水平的改变*0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104舒利迭噻托溴铵342021/9/29主要内容GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标如何更好地实现COPD稳定期治疗目标COPD发病机制COPD稳定期治疗ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂ICS/LABA减少COPD炎症控制当前症状减少未来风险急性加重疾病进展死亡率352021/9/29TORCH: 舒利迭治疗3年，比单一长效支气管扩张剂更显著减少中重度急性加重Calverley et al. NEJM 2007*与安慰剂相比p 0.001; 与沙美特罗相比p =