肿瘤靶向治疗课件

1、抗体药物与肿瘤靶向治疗 杨涛201302021肿瘤（Tumor）的概念 是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变 手术治疗局部治疗 三大治疗手段 放射治疗 化学治疗 全身治疗 生物治疗 疗效有待研究 中医药治疗 辅助、调节治疗恶性肿瘤治疗方法及评价从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤的基因类型 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设

2、计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。肿瘤靶向治疗的基本概念靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用对耐药性细胞的杀伤作用关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作

3、用伤作用对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用主要分子靶向药物的分类 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD 72000)。 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（

4、Dasatinib）。 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab） 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。 IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。 mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。 其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。 抗CD20（

5、B细胞分化抗原）的单克隆抗体 利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche） 1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。 由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。 美罗华：一种鼠/人嵌合单克隆抗体鼠可变区，与B细胞上的CD20特异性结合人 kappa 恒定区人 IgG1 Fc 区域 与人效应机制协同作用嵌合性 IgG1Adapt

6、ed from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.12EGFR 在特定人类癌症中的表达情况Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)40-63% 神经胶质瘤Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)35-70% 卵巢癌Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)14-91% 乳腺癌Salomon (1995); Yoshida (1997)

7、50-90% 肾癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小细胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 结直肠癌参考文献肿瘤的 EGFR 表达百分比肿瘤类型14 是一种表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR或c-erbB-1）Ig G1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR

8、抗体和人Ig G1的重链和轻链的恒定区域组成。 与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225)商品名：爱必妥（Erbitux）生产商：德国默克（Merck） Her-2/Neu是一种原癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。 1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗

9、P185单克隆抗体。 作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。 曲妥珠单抗（Trastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体 是一种针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。 贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avasti

10、n）生产商：瑞士豪夫迈罗氏 （F.Hoffmann-La Roche） 如何使靶向治疗真正有效地“靶向”最可能获益地群体？靶向治疗是否找到了真正的靶点？为何某些靶向治疗联合化疗不能增效？如何寻找靶向治疗与化疗的最优化联合策略？如何选择最合适的治疗对象？分子靶向治疗的发展方向和存在的问题20参考文献1甄永苏.单克隆抗体药物治疗肿瘤的研究现状与展望J.中国医学科学院学报，2000，22（1）:9-232甄永苏.抗肿瘤抗生素和单克隆抗体药物的研究进展J.中国抗生索杂志，2002，27(1)：13勇威本. 肿瘤的靶向治疗, 癌症进展杂志, 2003, 1(4): 182-1864侯梅. 肿瘤分子靶向治疗进展, 实用医院临床杂志, 2006, 3(1): 11-12.5王燕，孙燕.肿瘤靶向治疗现状和发展前景J中华肿瘤杂志，2005，27(10)：638-6406 Adams GP.Weiner LMMonoclonal antitfbody therapy of cancerNat Biotechnol，2005，23(9)：11471157 7 Yip YL，Ward RLAntiErbB-2 monoclonai antibodies and ErbB-2-directed vaccines Canc