医学-慢性心衰治疗进展课件

1、慢性心衰治疗进展 河南中医学院一附院 邵静一、心力衰竭流行病学特点及认识进展 慢性充血性心力衰竭又称心功能不全(congestive heart failure， CHF)是一种致残、致死率极高的“超负荷心肌病”，是神经体液以及各种生长因子综合作用而致的心肌重构(remodeling)。表现为心肌扩张、室壁张力增加、心肌相对缺氧、能量亏损、间质纤维增加等，继而活化交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)加重心肌重构的恶性循环。 几十年来，CHF的治疗，经历了“心肾模式”、“循环模式”和“神经激素模式”三个阶段。尤其是后者，认识到了神经、内分泌激活对CHF发病的重要影响，

2、提出神经内分泌拮抗剂的应用，改善了CHF预后，有着划时代意义。 随着心血管病诊疗技术的长足进展，原先在急性期死亡率极高的心脏病，如急性心肌梗死由于溶栓治疗、紧急介入治疗(如PTCA)以及抗心律失常治疗的进展，早期死亡率已大大降低，但遗留下来却成为充血性心衰的重要原因。随着人类寿命不断延长，心肌老化也成为心衰的另一重要原因。尽管世界各国心衰发生率不尽相同，但均呈上升趋势。仅美国，成人(25岁)心衰患病率为1.5%2%，患者约500万人左右，且每年新增5070万人，其中2/3为冠心病，其次为高血压和原发性扩张型心肌病，每年约20万30万人死于心衰。我国心衰的患病率也有逐年上升趋势，病谱也发生了明显

3、变化，由上世纪60、70年代以风湿性心脏病为主变为以冠心病、高血压、心肌病为主，风心病、先心病所占比重已大大下降，心衰的病谱已与发达国家相似。心衰不仅严重影响患者生活质量和生命，且医疗费相当惊人，仅美国每年心衰治疗费用就达数十亿美元，对病人、家庭和社会均带来沉重负担。据Framingham统计，严重心衰2年死亡率高达30%以上，6年死亡率达70%，其预后比恶性肿瘤还差。著名心脏病学家Braunwald认为，本世纪困扰心血管病的最主要问题是心衰和心房颤动。因此，进一步加强对心衰发生机制的研究，提高心衰诊疗水平是亟待解决的课题。二 心衰发病机制的进展 随着人们对CHF认识的不断深入发展，20世纪4

4、0年代至今，从病理生理角度先后提出了三种心力衰竭的发病机制或学说，三种学说分别代表了不同的年代人们对CHF的认识，为当时CHF的治疗提供了理论基础。但是，这三种机制并不是截然分开或者是对原有学说的全盘否定，而是在前面学说基础上认识上的进一步深入。现以三种机制为主，对CHF的药物治疗进展作简述。 2 心脏周围循环机制 本世纪40年代到80年代初，学者们进一步认识到CHF不仅是心脏本身的病变，同时存在周围小动脉静脉的异常收缩，导致血液动力学紊乱。这一机制的重要意义是指出了CHF时的血液动力学紊乱不仅有血容量增加，而且有血容量的重新分布。同时也指出，压力和容量的改变不仅是心衰的结果，同时也是导致心功

5、能下降的原因。在这一阶段，人们认识到功能不全是一个慢性发展过程，即使水肿消除，仍然存在持久的血液动力学紊乱，以及由此产生的活动能力受限和生活质量下降。因此，治疗心功能不全的目的不再是强调消除水肿，在这一时期，血管扩张剂得到了普遍的应用，如急性左心功能不全应用硝普钠、硝酸甘油静脉滴注，口服制剂包括主要扩张小动脉的肼苯哒嗪、钙拮抗剂，以扩张小静脉为主的硝酸盐类制剂。另外心钠素（ANP）的临床应用。通过临床观察证实血管扩张剂除可产生短期有益的血液动力学效益外，而且部分药物长期应有更有积极的预后意义，即可改善运动耐受力和提高存活率。故临床上确立了利尿剂加正性肌力药加血管扩张剂为治疗CHF的主要三大措施

6、，使CHF的治疗进入一个新的阶段。此外，在80年代，人们开始试用除洋地黄以外的正性肌力药物。 不全都会产生不利影响，这一影响最终会超过其有利的一面而加重心功能不全。交感神经系统在心功能不全的变化促使人们开始考虑受体阻滞剂的应用。1975有作者首先报道了应用受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭病人获得疗效，成为CHF治疗中又一有效措施。其治疗机制主要有： 对心肌保护作用 CHF时由于儿茶酚胺分泌导致心功能进一步恶化，受体阻滞剂可减少儿茶酚胺代谢过程中产生的可直接损害心肌细胞的氧自由基肾素活性后负荷下降，心肌耗氧量也随之， 减慢心率，减弱心肌收缩力； 上调受体CHF时，心肌的受体下调，导致衰竭的心肌对交感神

7、经活动的反应明显降低，加重心衰，形成恶性循环，阻滞剂可通过生理反馈调节使受体上调，增加心肌对儿茶酚胺的敏感性，切断恶性循环； 抗心律失常降低死亡率 CHF时室性心律失常的发生与血中儿茶酚胺浓度呈正相关，还与心肌受损的程度相关（如电解质紊乱），而室性心律失常又是猝死的主要原因之一。受体阻滞剂可减少儿茶酚胺的产生，并可阻止血钾向细胞内转移，维持正常血钾水平，还可提高室颤阈值降低室颤和猝死的发生。3.2 RAAS激活 CHF时，RAAS系统明显激活，使体内血管紧张素II含量明显升高，结果 刺激醛固酮释放； 直接引起外周血管收缩； 直接刺激交感神经系统； 这些作用尽管在心衰早期有一定代偿使用，但最终加

8、重心脏的负担，加速心衰的进展，使用ACEI阻断血管紧张素I向血管紧张素II转化，从而阻断血管紧张素II的上述三方面的作用，这就是ACEI治疗CHF的理论基础。 三、治疗进展 心力衰竭(心衰)是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征。近年来的研究表明，心衰的病理生理变化主要是由一些神经体液因素引起的。心衰时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)被激活，因而出现了血管紧张素和醛固酮的增加。许多临床试验已经证实，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是治疗心衰的有效药物，长期应用可使(一)螺内酯治疗心力衰竭的研究进展 患者血管紧张素浓度维持在较低水平，但醛固酮水平却逐步升高，即所谓的“醛固酮逃逸”现

9、象。长期醛固酮浓度增加可以引起诸如水钠潴留、心肌纤维化和心肌肥厚等病理生理变化，同时可上调血管紧张素转换酶表达，加重心衰的进展，因而提示可以用醛固酮拮抗剂来治疗心衰。现将最常用的醛固酮拮抗剂螺内酯治疗心力衰竭的研究进展综述如下。 虽然现有证据证明螺内酯在心衰的治疗中有一定作用，但不可忽视部分患者应用螺内酯后会出现不良反应。使用螺内酯最重要的不良反应是高钾血症，即便患者没有肾脏疾病或其他引起高钾血症的危险因素，使用螺内酯也可以产生高钾血症。因此，临床应用时一般采用25mg/小剂量，并要注意监测患者的血钾情况(尤其是老年患者)，必要时减量或停药。男性乳房发育和乳腺疼痛是唯一具有显著性的不良反应，临

10、床上也应注意。 (二) 受体阻滞剂在治疗充血性心衰中的应用进展 1 交感神经过度兴奋对循环系统的不良影响1.1 交感神经系统的激活导致外周血管收缩，水钠潴留，血管内容量增加，心率增快，并引起心肌肥厚，从而导致衰竭心脏的血供减少，促进心肌细胞的死亡。1.2 持久而过量的去甲肾上腺素引起细胞内的环磷酸腺苷(CAMP)活性增加和钙离子超负荷，致心肌细胞功能异常或坏死。此外去甲肾上腺素刺激分化的心肌细胞肥大增生及细胞内氧离子超负荷，后两者激发了心肌细胞的凋亡。 1.3 儿茶酚胺能使心肌细胞的异常自律性增高，心室颤动阈值下降等诱发和加重了恶性心律失常的发生，而1和2受体在儿茶酚胺的电生理效应中均起很大作

11、用。4 刺激纤维母细胞增生，促进心肌纤维化。 2 用于治疗心衰的受体阻滞剂的分类 目前主要有四种：第一类选择性阻滞1受体如美托洛尔和比索洛尔；第二类非选择性阻滞1和2受体如普奈洛尔；第三类非选择性阻滞1、2和受体如卡维地洛；第四类是有内在拟交感活性的受体阻滞剂如扎莫特洛。第二类和第四类受体阻滞剂治疗心衰的经验有限，而多个大型临床试验已证实第一类和第三类受体阻滞剂在心衰治疗中的强大作用。 3 受体阻滞剂对心衰发病率和死亡率的影响 国际上11项比较有影响的多中心临床试验评价美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛对心衰患者预后的影响，其中美托洛尔3个，比索洛尔2个，卡维地洛6个，结果试验组总死亡率、心血管死亡

12、率、猝死率均有明显下降，因此大部分试验提前结束。到目前为止，已有20个以上的随机对照试验约15000多例心衰患者接受受体阻滞剂治疗。所有入选患者均是收缩功能障碍(LVEF35%45%)，NYHA心功能分级主要是、级。结果表明，长期应用受体阻滞剂可改善临床症状和左室功能，降低患者的死亡率和住院率，死亡危险性下降35%左右。与血管转换酶抑制剂(ACEI)相比，受体阻滞剂在心衰患者中的应用似乎更有说服力，而且在应用ACEI基础上，受体阻滞剂可使患者进一步受益，提示同时抑制两种神经内分泌系统可产生相加效应。阻滞剂，也可以与地高辛和血管扩张药合用。(4)需告知患者短期应用症状改善不明显甚至恶化，症状改善

13、常在治疗2个月3个月时才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。(5)虽然受体阻滞剂能影响脂质代谢，增加胰岛素抵抗，掩盖低血糖的症状，但有资料表明糖尿病患者获益更多，而且有受体阻滞作用的受体阻滞剂对糖代谢的影响非常小，因此心衰伴糖尿病患者仍可应用6。(6)对没有哮喘病史的慢性阻塞性肺病(COPD)患者应用受体阻滞剂是安全的，同样可以降低患者的死亡率。4.2 受体阻滞剂的禁忌症：(1)支气管痉挛性疾病，即使应用高度选择性的1受体阻滞剂也要特别慎重；(2)有症状的心动过缓(心率60次 分)、度及以上传导阻滞(除非有起搏器保护)；(3)有明显体液潴留需大量利尿或需静脉内血管扩张药和正性肌力药物的心

14、衰患者，暂时不能应用。 的治疗反应来定，应增加到事先确定的目标剂量(目标剂量就是达到受体有效阻滞的剂量，可根据清醒静息心率来确定，以维持在60次 分为宜，但不宜55次 分)或者最大耐受量，一旦达到最合适剂量，应长期治疗，突然撤药会使临床情况恶化，应尽量避免，除非患者出现肺水肿或心源性休克等情况。减量过程也应缓慢，每2天4天减一次量，2周内减完，病情稳定后再加量或继续使用。5 受体阻滞剂治疗心衰的不良反应及处理 受体阻滞剂的直接血流动力学效应可引起部分患者的不良反应，尤其是在开始用药的初期，但一般并不严重，调整合并药物或几周后常可消失，常见的不良反应有如下几种，治疗期间必须严密观测，妥善处理。(

15、1)体液潴留和体重增加：一般在开始应用受体阻滞剂后3天5天出现，如不处理，则1周2周内引起心衰症状恶化，因此患者应每天量体重，如体重增加，应加大利尿剂的用量，直至恢复到用药前状态。(2)低血压：特别是有受体阻滞作用的制剂更易发生。卡维地洛在首剂或剂量增加后24小时48小时即可见到低血压反应，如不减少剂量，重复用药后这一反应也会自行消失。但为了减少低血压的危险，可将ACEI和受体阻滞剂改在一天内的不同时间服用，如仍无效，可考虑停用血管扩张药并将ACEI制剂减量。一般情况下，不主张减少利尿剂的用量，以免招致可能发生增加水钠潴留的危险。(3)心动过缓和传导阻滞：受体阻滞剂在低剂量时一般不引起心率减慢

16、和传导阻滞，但在增量过程中这种危险逐渐增加。如果心率低于50次/分或发生度房室传导阻滞，应减少受体阻滞的剂量。另外应该考虑到药物间的相互作用，因为心衰患者常用的药物如地高辛、胺碘酮等也能引起心动过缓和传导阻滞。有些医生甚至认为部分心衰患者必要时可在起搏器保护下使用受体阻滞剂。6 受体阻滞剂的选择 到目前为止，还没有大规模的临床试验直接比较不同受体阻滞剂对心衰患者发病率和死亡率的影响。在心衰的治疗中，同时阻断1和2受体可能优于选择性阻断1受体的疗效，其原因为：(1)衰竭的心脏受体中绝大多数为2受体，2受体调节去甲肾上腺素的释放，因此同时阻断1和2要比选择性阻滞1受体获得更多益处。(2)阻断2受体

17、可以预防室性心律失常的发生，并可最大限度地降低儿茶酚胺介导的低钾血症。这也可以用以解释为何心梗后患者用非选择受体阻滞剂治疗，在降低猝死的危险性方面明显优于选择性受体阻滞剂。卡维地洛不但同时阻断1、2受体，而且还阻断受体或对血管有直接扩张作用。临床研究发现，采用普奈洛尔、美托洛尔及比索洛尔短期治疗后，部分患者的心衰症状恶化，其原因为：(1)阻滞1或2受体可防碍内源性儿茶酚胺所提供的正性肌力作用，并使全身血管阻力再度升高。(2)由于肾血流量下降，可以导致水钠潴留，从而加重衰竭心脏的负荷。而这两者的不良作用可被受体阻滞剂所拮抗。因此，卡维地洛在提高心衰患者的生存率方面可能优于美托洛尔和比索洛尔。(三

18、) ACEI在治疗充血性心衰中的应用进展 ACEI除抑制循环中和局部RAAS外还能抑制缓激肽降解，促进前列腺素合成，扩张血管，降低外周阻力，且通过局部作用抑制心肌胶原纤维沉积，减轻纤维化逆转心肌肥厚。 自1997年临床开始应用ACEI治疗慢性充血性心力衰竭以来，大量资料表明，其对CHF的短期血液动力学和长期疗效均有很显著的影响，降低左右心室充盈压，增强运动耐力，且可延长患者生命，是继洋地黄、利尿剂及其他血管扩张剂治疗CHF之后的又一进展，被称为治疗CHF的新的里程碑。 ACEI抑制剂有益于CHF的治疗主要通过两个机制。(1)抑制肾素 血管紧张素 醛固酮系统(RAAS)，使血管紧张素生成减少；

19、ACEI抑制剂也抑制组织的RAAS，而组织的RAAS在CHF的病理机制中起作重要的作用，是心脏重塑的RAAS在CHF的病理机制中起作重要作用，是心脏重塑的关键因素。(2)作用于激肽酶，抑制缓缴肽的降解，提高缓激肽水平。缓激肽降解的减少可引起扩张血管的前列腺素生成增多和抗增生的效应。临床上长期应用ACEI抑制剂时，尽管循环中血管紧张素水平不能维持抑制，但ACEI抑制剂仍发挥长期效益。ACEI抑制剂在心力衰竭的应用要点：(1)全部收缩性慢性心力衰竭患者必须使用ACEI抑制剂，包括无症状心衰竭，45%者，除有禁忌证或不能耐受；ACEI抑制剂不能用于抢救急性心衰或难治性心衰正在静脉给药者。(2)ACE

20、I抑制剂需无限期、终生应用，其疗效可能在数周或数月后才出现，即使症状未改善仍可降低疾病进展的危险性。(3)ACEI抑制剂的副作用主要是由于缓激肽的积潴刺激支气管引起咳嗽，可能早期发生，但不妨碍长期应用。(4)ACEI抑制剂一般与利尿剂， 受体阻滞剂和(或)加地高辛合用治疗NYHA心功能级患者；如无体液潴留时亦可单独使用治疗NYHA心功能级患者。ACEI抑制剂有轻度的潴钾作用，故一般不需补充钾盐。(5)绝对禁忌证：对ACEI抑制剂有致命性的不良反应的患者，如血管神经性水肿、无尿性肾衰竭、妊娠妇女。以下情况需慎用：双肾动脉狭窄。血肌酐水平显著升高(2252 mmol/)、高血钾(55 mmol/)

21、、低血压(收缩压90mmHg。(6)ACEI抑制剂剂量，见表1。必须从极小剂量开始，如能耐受则每37剂量加倍。剂量应以个体化为原则，如无禁忌，推荐应用大剂量，一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。并定期监测钾和肾功能。表1 常用ACEI抑制剂的参考剂量 药物起始剂量(mg)目标剂量(mg)递增间期()卡托普利625(3次/)2550(3次/)37依那普利25(1次/)10(2次/)37培哚普利2(1次/)4(1次/)37雷米普利12525(1次/)2 55(2次/)37苯那普利2 5(1次/)510(2次/)37福辛普利10(1次/)2040(1次/)37(四) 洋地黄类在治疗充血性心衰中的

22、应用进展 早在1785年就用洋地黄制剂治疗CHF，能明显改善CHF病人的症状。洋地黄类制剂的应用已有200多年历史。洋地黄的正性肌力作用和负性频率作用可以改善心功能，多年来一直作为CHF治疗的基础。但是由于洋地黄类治疗量和中毒量非常接近，在以前使用负荷剂量的给药方案时，洋地黄过量或中毒相当常见，因此而死亡也很常见。以后放弃了负荷剂量方案，改用每日维持量给药方案，洋地黄过量或中毒发生率大大减少。但是，洋地黄类是否可以减少CHF病人的死亡率？洋地黄制剂在CHF治疗中有什么好处？这些问题始终未能得到明确的回答。 l997年发表的洋地黄研究组(Digitalis Investigation Group

23、 Study)试验回答了上述问题。 DIG试验用随机、双盲、安慰剂对照的方法，共录人7788例窦性心律的CHF病人，其中3397例用地高辛治疗，3403例则给予安慰剂，所有病人IVEF0.45，其他合并治疗两组均相似，试验一共进行了5年。结果证明地高辛不能降低CHF的总死亡率(地高辛组34.8%vs安慰剂组35.1%)，但是地高辛可以减少总住院次数和心衰恶化而需住院的次数(p0.001)。所以，目前洋地黄制剂仍是急性CHF和慢性CHF的基础治疗之一。(五) 利尿剂在治疗充血性心衰中的应用进展 利尿药是CHF治疗中最常使用的药物。在CHF的一定阶段，有不同程度的水纳潴留，所以使用利尿药可以帮助排

24、除体内过多水分，减少水肿，改善心功能，在美国JNC-VI和WHO高血压指南中，高血压合并CHF的病人，利尿药更是作为首选的药物之一。但是长期应用利尿药有许多害处：(1)可以造成电解质紊乱。(2)可以激活RAAS系统、交感神经系统等神经体液因素。(3)可以降低心钠素水平，引起外周血管收缩。目前，除了螺内酯以外，其他利尿剂还没有被证明可以改善CHF预后。所以作为改善CHF症状的药物，利尿药仅适用于水钠潴留的病人，一旦水钠潴留消除，既可停用利尿药，不必长期服用。在使用利尿药过程中，应及时监测电解质。四、老年心力衰竭治疗进展 心力衰竭(心衰，CHF)是一种由各种心脏疾病导致心功能不全的复杂的临床综合征

25、，是各种心血管疾病终末阶段的临床表现，其发生与发展是一个进行性的过程。随着人口老龄化进程的加快和高血压、冠心病等常见心血管病发病率的上升，心衰的发病率正逐渐升高。美国Framingham研究显示，心衰主要是中老年疾病，4549岁时年龄每增加10岁，心衰的发病率升高2倍，5059岁患病率1%，而65岁人群可达6%10%，到80岁增加了10倍，人群中心衰的患病率为1.5%2.0%，在住院的心衰患者中80%的年龄65岁。我国心衰流行病调查结果同样发现，心衰患者中60岁的患者占50%，同样属于中老年疾病。老年人心衰以冠心病、原发性高血压，肺源性心脏病(肺心病)居多，随着人类寿命的延长，退行性瓣膜病的发

26、病率明显升高，同样，老年人群中诊断为心肌淀粉样变的越来越多。在老年人心衰中，2种心脏病并存的检出率高达65%，尤以冠心病伴肺心病，冠心病伴原发性高血压多见，其中一种心脏病为引起心衰的主要原因，另一种则参与和促进心衰的发生、发展。老年人心衰的主要诱因如下：(1)感染：尤其是呼吸道感染，如患肺炎的老年人9%死于心衰；(2)心肌缺血：老年人由于冠状动脉储备功能下降，心肌缺血时极易发生心肌收缩力下降而触发心衰；(3)心律失常：老年人心律失常诱发心衰占6.7%8.8%，尤其是快速心律失常，心房颤动(房颤)是器质性心脏病常见的心律失常，也是诱发心衰最重要的因素；(4)药物影响：很多药物影响心功能，尤其对于

27、老年患者耐受力差，如 受体阻滞药、非二氢吡啶类钙拮抗药、某些抗心律失常药、吸入性及静脉注射的麻醉药和抗肿瘤药物均有负性肌力作用，雌激素、皮质激素和非类固醇抗炎药能引起钠水潴留，以上药物可以诱发和加重心衰。1治疗模式的转变 20世纪70年代以前，仅以强心、利尿、限盐和休息，改善血流动力学异常来治疗心衰，但不能降低心衰再住院率、病死率及改善预后；20世纪70年代开始应用血管扩张药，但仍不能降低病死率及改善预后；20世纪80年代开始应用肾素 血管紧张肽转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)，确立了心衰治疗的新里程碑，肯定了以ACEI加

28、利尿药，加或不加洋地黄制剂为心衰的基本治疗。循证医学证实此法可降低总病死率并改善临床症状。20世纪90年代多中心试验肯定了比索洛尔(bisoprolol)，美托洛尔(metoprolol)及卡维地洛(carvedilol)的有益作用，确立了受体阻滞药在治疗慢性收缩性心衰的地位，可使总病死率降低，并改善症状及提高生活质量。可见，近20年来，治疗心衰的概念已有根本性的转变，已从改善血流动力学观点进展到生物学调整的观点，从短期的药理学措施改善症状转变为长期的、修复性的策略。2治疗原则 老年人心衰的治疗重点，在于病因防治及去除诱因，同时，逆转和对抗分子生物学和内分泌、神经、细胞因子所致的心室重塑，最终达到降低病死率及改善预后。老年心衰的治疗原则与一般心衰类似，但由于老年人心衰时有其特点，故在治疗中