有机合成反应Heck反应

1、经典化学合成反应标准操作1.前言12.分子内的Heck反应22.1生成烯基取代的反应2分子内Heck反应化生成环外双键示例32.2形成季碳中心的反应4分子内不对称Heck反应示例52.3多烯大环的合成5Heck反应用于合成大环多烯示例63.分子间的Heck反应73.1老例分子间Heck反应7Pd(OAc)2-P(o-tol)3系统用于不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作三8不饱和酮的Heck反应标准操作9杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作一9杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作二9芳香卤代物和不饱和羧酸的Heck反应合成反式3-芳基不饱和酸示例.10非共轭双键Hec

2、k反应示例103.2不对称分子间Heck反应113.3特别用走开基团的Heck反应（IrinaP.BeletskayaChem.Rev.2000,100,3009-3066）11重氮盐参加的Heck反应示例12酰氯参加的Heck反应示例14前言平时把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反应称为Heck反应。自从20世纪60年代末Heck和Morizoki独立发现该反应以来,经过对催化剂和反应条件的千锤百炼使其的应用范围越来越广泛,使该反应已经成为构成C-C键的重要反应之一。别的，Heck反应拥有很好的Trans选择性Pd(0)RXRZZX=I,Br,OTf,etcZ=H,

3、R,Ar,CN,CO2R,OR,OAc,NHAc,etc研究表示，Heck反应的机理有必然的规律，平时认为反应共分四步：（a）氧化加成（Oxidativeaddition）:RX(R为烯基或芳基，X=ITfOBrCl)与Pd0L2的加成，形成Pd配合物中间体；（b）配位插入（Cordination-insertion）:烯键插入Pd-R键的过程；（c）-H的除掉；（d）催化剂的再生：加碱催化使重新获取Pd0L2。Page1of15总的说来，Heck反应能够分为两大类：分子内反应和分子间反应。第一篇该反应的报道是Heck在1972年公布。Pd(OAc)2(20mol%)InBu3N(1eq)+N

4、MP,100C,2hNolley,J.P.;Heck,R.F.;Tetrahedron1972,37,2320Mori和Ban于1977年首次报道了分子内的Heck反应：CO2MeCO2MeBrPd(OAc)2(2mol%)PPh3,DMFIndoleproductformedasNTMEDA(2equaiv)resultofPd-HisomerizationNofproductclefin125C,5hAcAc43%Mori,M.;Ban,K.;Tetrahedron1977,12,1037经过三十多年的发展，Heck反应的应用也越来越广泛。每一类反应依照其特点的不同样由能够分成几类。分子内

5、的Heck反应2.1生成烯基取代的反应该类反应主要用于生成环外双键。环外双键是合成上一大难题，该反应成功的应用拥有重要意义。目前已有合成的报道。OMePd(PPh3)4(cat)OMeOMeIOMeNEt3(12eq)MeOONCO2MeMeCN,80C,10hMeOONCO2MeNNOO90%Danishefsky,S.J.J.Am.Chem.Soc.1993,115,6094该反应还被Danishefsky应用到全合成Taxol上。Page2of15OTfOTBSOTBSPd(PPh3)4(1.1eq)K2CO3,MeCN,85CHOOOHOOOOO49%Danishefsky,S.J.J

6、.Am.Chem.Soc.1996,118,2843分子内Heck反应化生成环外双键示例OMeOMeOMeIPd(PPh3)4,NEt3(12eq)OMeMeOMeCN,80,10hMeOONCO2MeNONONCO2MeO12Astirredsolutionof1(98mg,0.19mmol),triethylmine(0.32mL,2.3mmol)andcatalytictetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)(ca.5mg,4mol)in2.4mLofacetonitrilewasheatedat80inasealedtubeunderanargo

7、natmospherefor10h.Thereactionmixtureturneddarkorangeafterca.10min,andthecatalystplatedoutonthewallsofthetubeasashinylayerofpalladiummetaluponcompletionofthereaction.Thereactionmixturewascooledtoroomtemperature;thereactionwasquenchedwithaqueousNaHCO3(15mL),andthemixturewasextractedwithEtOAc(410mL).Th

8、eorganicextractswerewashedwithaqueousNaHSO3(115mL),water(115mL),andbrine(115mL)anddriedoverMgSO4.Filtration,concentration,andpurificationoftheorangeresiduebyflashcolumnchromatography(45:55Et2O/hexanes)gave66mg(90%)of19asacolorlesssolid:mp193-194;Rf=0.29(8:2Et2O/hexanes).Page3of152.2形成季碳中心的反应从20世纪80年

9、代早期研究以来获取了广泛的应用。1989年，Shibasaki和Overman第一报道不对称Heck反应。Pd(OAc)2(3mol%)CO2MeCO2Me(R)-BINAP(9mol%)cyclohexene(6mol%)IAg2CO3(2eq)NMP,60CH74%(46%ee)J.Org.Chem.1989,54,4738同一年，Overman及其工作组第一利用Heck反应合成了手性季碳原子。OTfPd(OAc)2(10mol%)(R,R)-DIOP(10mol%)Et3N,C6H6,rtOO90%(45%ee)J.Org.Chem.1989,54,5846像天然产物physostigm

10、ine的合成，成功的运用和Heck反应构成手性的季碳中心。MeOIOTIPSPd2(dba)3-CHCl3(10mol%)MeOOTIPSO(S)-BINAP(23mol%)ONPMP,DMA,100CNMeMe3MHClMeOCHOMeNH3Cl,Et3NMeOONMeTHF,rtNLiAlH4,THF,refluxNHMeMe84%(95%ee)(88%)(-)-esermethole1)BBr3,CH2Cl2,rtMeNHCO2NMe2)Na,Et2O,MeNCONH(31%)Me(-)-physostigmineMatsuura,T.;Overman,L.E.J.Am.Chem.Soc

11、.1998,120,6500Page4of15分子内不对称Heck反应示例MeOIOTIPSOTIPSO10%Pd2(dba)3,23%(s)-BINAP,CHCl3MeONO1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine,DMA,100oCNHH12AmixtureofPd2(dba)3CHCl3(360mg,0.347mol),(s)-BINAP(504mg,0.809mol),andN,N-dimethylacetamide(DMA,21mL)wasstirredatroomtemperaturefor65min.Totheresultingorangesolutionw

12、asaddedasolutionofcompound1(1.82g,3.51mol),1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine(3.2mL,18mmol),andDMA(18mL),andthereactionwasheatedat100for90min.Theresultdarksolutionwaspouredintohalf-saturatedaqueousNaHCO3(100mL)andextractedwithether(3150mL).Thecombinedorganicextractswerewashedwithbrine(100mL),dried(MgSO

13、4),andconcentrated,andtheresiduewaspurifiedbysgc(9:11:1hexane-EtOAc)togiveoxindoleenoxysilanecompound2(1.29g,25o94%)asa98:2mixtureofgeometricisomers:D81(c0.61C6H6).2.3多烯大环的合成分子内Heck反应形成的多烯大环化合物(大于13)。Zeigler就利用Heck反应成功合成十六元环的大环多烯化合物。OOIPdCl2(MeCN)2(100mol%)16memberringformationONEt3,MeCN,25COOO55%Ze

14、igler,F.Tetrahedron,1981,37,4035也有多烯经过多次分子内Heck反应，一步成立多个碳碳键和多元环。Overman就成功应用Heck反应一步成立了二个环和二个季碳中心。1,Pd(OAc)2(30%mol)RPPh3(60%mol)RIOTBSAg2CO3,THF,H2,TBAF,THFOHOverman,L.E.J.Am.Chem.Soc.,1999,121,5467Page5of15Heck反应用于合成大环多烯示例OIMeOi:Pd(OAc)2(30mol%)PPh3(60mol%)OAgCO3,THF,65OTBSHii:TBAF,THFOMeOH12Asolu

15、tionofvinyliodide1(740mg,1.35mmol)andTHF(75mL)wasdegassed(Ar,evacuate-refill),andPh3P(107mg,0.41mmol),Ag2CO3(410mg,1.5mmol),andPd(OAc)2(46mg,0.20mmol)wereadded.Theresultingsuspensionwasstirredatroomtemperaturefor15minandthenheatedat65inasealedtubefor12h.Ablacksuspensionresultedafter10-20minat65.Afte

16、rGCanalysisofafilteredaliquotshowedthatthereactionhadnotproceededtocompletion,additionalPh3P(107mg,0.41mmol),Ag2CO3(410mg,1.5mmol),andPd(OAc)2(46mg,0.20mmol)wereadded,andtheblacksuspensionwasstirredinasealedtubeat65foranadditional6h.Thesuspensionwasthencooledtoroomtemperatureandfilteredthroughaplugo

17、fsilicagel(1.5cm12cm,EtOAc),andthefiltratewasconcentratedtogivethecrudeHeckproductasayellowoil.ThissamplewasdissolvedinTHF(4mL),andTBAF(1.0MsolutioninTHF,2.0mL)wasadded.Theresultingsolutionwasmaintainedatroomtemperaturefor20handquenchedwithsaturatedaqueousNH4Cl(20mL).Theresultingmixturewasextractedw

18、ithCH2Cl2(320mL),thecombinedorganiclayersweredried(NaSO4),filteredandconcentrated,andtheresiduewaspurifiedbyflashchromatography(4:1hexanes-EtOAc)toprovide370mg(90%)oftricyclicallylicalcohol2asapaleyellowoil:Rf=0.25(5:1hexanes-EtOAc).Page6of15分子间的Heck反应3.1老例分子间Heck反应端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck反应，是研究最早的一类反应。这

19、类反应已经成为芳烃烷基化重要反应。该类反应在卤代物中，卤素的位的碳原子上不能够有SP3杂化的氢原子。主若是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时，氢化钯的除掉反应速度大于烯烃的加成反应，因此仅有除掉产物。卤代芳烃、卤代杂环、卤化苄、卤代乙烯等都能较好的反应。但其他一些卤素的位的碳原子上没有SP3杂化的氢原子存在的化合物由于各样原因也不能够正常反应，比方：卤代甲烷、卤代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。该类反应常用碘代物和溴代物为反应底物，碘代物相对溴代物反应活性要高。氯代物反应活性很差（几乎不反应或者收率很低）。在取代碘代物参加的反应中，取代基能够很广泛的使用，但邻位的苯甲酰基取代碘化物很难反应。当有强烈供

20、电子基团时，芳基溴参加的反应收率也很低。其主要原因是在反应中膦配体被季化与卤代物被还原。当使用P(o-tol)3作为配体时，能够有效的防备配体的季化。别的，当有强烈的供电子基团时，烯烃的活性也很重要。低活性烯烃参加的反应收率也较低。决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数目。一般情况下，取代基越大，数目越多，反应速度越小，收率越低。当一些烯烃反应活性较差时，平时可以获取卤化物二聚的副产物。一般说来，共轭二烯和,-不饱和羰基化合物的活性高于立体相似的单烯化合物。比方卤代烯烃与丙烯酸的反应速度远大于丙烯腈，而丙烯腈的活性又高于丙烯缩醛。在大多数情况下，Pd-H的除掉吻合Curtin-

21、Hammett动力学控制规则，即过渡态的能量反应了顺反异构体的比率。一般情况下，除非R特别小（如CN）,反式异构体是主要产物，（见下例）。其选择性甚至高出Wittig-Horner反应。但由于存在异构化，热力学控制时常常产生二者的混杂物，从而以致例外的情况出现。CO2CH3BrNO2NO2Pd(OAc)2,POTCH2CHCO2CH3+Et3N,100Page7of15BrPd(OAc)2,POTCO2CH3CH2CHCO2CH3+NEt3N,CH3CN,100N而烯丙基醇与卤代化合物发生分子间Heck反应，经过一系列消去-加成过渡态，能够获取羰基化合物。BrPd(OAc)2,PPh3CHOC

22、H2C(CH3)CH2OH+NaHCO3,DMF,100NN目前，我们应用该反应最多的是芳基卤代物和,-不饱和羰基化合物之间的偶联反应，经过催化剂、配体的选择及反应条件的优化，一般都能以合适的收率获取Trans偶联产物。Pd(OAc)2-P(o-tol)3系统用于不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作三BrCO2CH3CH2CHCO2CH3+Pd(OAc)2,POTNEt3N,CH3CN,100Nmixtureof3-bromoquinoline(2.08g,10.0mmol),methylacrylate(1.08g,12.5mmol),palladiumacetate(23.6mg,0.1mm

23、ol),tri(o-tolyl)phosphine(0.122g,0.4mmol)andtriethylamine(3.62g,35.8mmol)washeatedunderargoninaheavy-walledPyrextubeat100.deg.C.for6h.ThecooledreactionmixturewasdilutedwithDCM(60ML)anddistilledwater(30ML).Theorganiclayerwaswashedwithdistilledwater(3*25ML).TheaqueouslayerwasextractedwithDCM(25ML).The

24、combinedorganiclayersweredriedoversodiumsulfateandconcentratedunderreducedpressuretogiveapaleyellowsolid.PurificationbyrecrystallizationwithEtOAcandhexanesgaveanoff-whitecrystallinesolid(1.82g;85percent):Page8of15不饱和酮的Heck反应标准操作OPd(OAc)2Br+OPOT,DMF,DIEAAmixtureof4-bromotoluene(10.0mmol),Cyclohex-2-e

25、none(10mmol),palladiumacetate(0.1-0.5mmol),tri(o-tolyl)(0.2-1mmol,催化剂的2-4倍的量)andDIEA(30mmol)inoDMF(30mL)washeatedunderN2at100Cfor6-12h.Thereactionmixturewascooled,dilutedwith50mLofwaterandextractedwithether(2x50mL).Thecombinedorganicportionwaswashedwithbrinesolution,driedoveranhydrousmagnesiumsulfat

26、eandfinallyfiltered.Evaporatationofthevolatilesunderreducedpressurepurificationwithcolumnchromatographytogivetheproduct.杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作一AsuspensionofArBr(68.4mmol),Pd(dppf)Cl2(5g,6.84mmol),tetrabutylammoniumiodide(30g,82mmol)andK2CO3(28g,205mmol)inN,N-dimethylformide(130mL)wasdegassedviath

27、reevacuum/nitrogeningresscycle,andthenaddedmethylacrylate(17.6g,205mmol),themixturewasstirredat100oCovernight.Tothemixturewasaddedwater;theaqueouslayerwasextractedwithEt2O(3100ml).Thecombinedorganicphaseswerewashedbybrine,driedoverMgSO4,filteredandconcentrated.Theresiduewaspurifiedbycolumnchromatogr

28、aphytoaffordtheproduct(,yield50%).杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作二AsuspensionofArBr(170mmol),Pd(OAc)2(1.9g,8.5mmol),tetrabutylammoniumiodide(55.0g,170mmol)andKOAc(5.01g,511mmol)inN,N-dimethylformide(200mL)wasdegassedviathreevacuum/nitrogeningresscycle,andthenaddedmethylacrylate(46.0mL,511mmol),themixturew

29、asstirredat100oCovernight.Tothemixturewasaddedwater;theaqueouslayerwasextractedwithEt2O(3300mL).Thecombinedorganicphaseswerewashedbybrine,driedoverMgSO4,filteredandconcentrated.Theresiduewaspurifiedbycolumnchromatographytoaffordtheproduct(15g,yield50%).Note:Pd(OAc)2的质量有时是实验成败的要点，Page9of15芳香卤代物和不饱和羧酸

30、的Heck反应合成反式3-芳基不饱和酸示例BrBrI+COOHPd(OAc)2,Et3NCOOHCH3CN123Asolutionofcompound1(2.8g,10mmol),compound2(0.9mL,12.5mmol),Pd(OAc)2(0.022g,0.01mmol),Et3N(3.5mL,25mmol)and4mLacetonitrilewasheatedinasteambathfor1hour.Afterthereactionmixturehadbeencooled,itwasdilutedwith250mL10%aq.HCl.Thesolidformedwascollect

31、edbyfiltrationandre-crystallizedfromethanoltogivecompound3(1.86g,yield82%),mp215-216.5.非共轭双键Heck反应示例3mol%Pd(OAc)22eq.Bu4NOAc1.5eq.K2CO31eq.K2CO3,DMF,90oCArX+OEtAr(3eq.)CHOOEt2.2NHCl,rt,10minTypicalprocedureforthepreparationofcinnamaldehyde:Toastirredsolutionofp-iodoanisole(0.117g,0.5mmol)in2.0mLofDM

32、Fwereaddedacroleindiethylacetal(0.229mL,1.5mmol),nBu4NOAc(0.302g,1.0mmol0,K2CO3(0.104g,0.75mmol),KCl(0.037g,0.5mmol),andPd(OAc)2(0.003g,0.015mmol).Themixturewasstirredfor1.5hat90oC.Aftercooling,2NHClwasslowlyaddedandthereactionmixturewasstirredarroomtemperaturefor10min.Then,itwasdilutedwithetherandw

33、ashedwithwater.TheorganiclayerwasdriedoverNa2SO4andconcentratedunderreducedpressure.Theresiduewaspurifiedbychromatography(silicagel,35g;n-hexane/ethylacetate90/10v/v)togive0.071g(88%)ofp-methoxycinnamaldehyde.Page10of153.2不对称分子间Heck反应1992年，TamioHayashi等报道了手性钯催化的环状烯烃的不对称Heck芳基化反应。Pd(OAc)2-2(R)-BINAP1

34、a:Ar=Ph(96%ee)ArOTf+1b:Ar=p-ClC6H4(96%ee)base,benzene,40ArOOArO1c:Ar=p-MeOC6H4(87%ee)1d:Ar=2-naphthyl(96%ee)TamioHayashi,Pure&Appl.Chem.,1992,64(3),421-427碱对芳基花产物的对应选择性有必然的影响。比方,用高位阻的强碱性1，8-双（N,N-二甲氨基）萘时，其1a的对应选择性高出96%ee。若用2，6-二甲基吡啶作碱时，1a的对应选择性为69%ee。Pd(OAc)2-2(R)-BINAPArOTf+O+base,-base-HOTfinbenze

35、ne1a:Ar=Ph(96%ee)1b:Ar=p-ClC6H4(96%ee)1c:Ar=m-ClC6H4(96%ee)1d:Ar=o-ClC6H4(92%ee)1e:Ar=p-AcC6H4(96%ee)1f:Ar=p-NCC6H4(96%ee)1g:Ar=p-MeOC6H4(87%ee)1h:Ar=2-naphthyl(96%ee)+OArOAr(R)-2(S)-3PPh2PPh2(R)-BINAP3.3特别用走开基团的Heck反应（IrinaP.BeletskayaChem.Rev.2000,100,3009-3066）Beller等人报道了重氮盐参加的Heck反应不需要膦催化剂和胺，条件平

36、易，是很合用的芳基化反应。COOMe5%Pd/CCOOMeArN2BF4+MeOH,40-60ArBeller,M.;Kuehlein,K.Synlett.1995,441碘盐参加的Heck反应条件也比较平易，用水作溶剂反应较快，合用于一些惧怕激烈反应条件的底物。对于二芳基碘盐的Heck反应，一般常温下获取一取代的产物，回流条件下获取二取代产物。Page11of15OH+Ph2I+BF4-Pd(OAc)2(2mol%)PhOHCH3CN/H2O(5:1),rtKang,S.-K.J.Org.Chem.1996,61,2604酰氯参加的Heck反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，无需膦催化剂，而

37、且所需钯催化剂用量极少（0.005mol%）。XXCOClXYPd(OAc)2,BnNMe2,NaOAc,DMF,Brp-xylene,100-130100-130BrYSpencer,A.J.Organomet.Chem.1984,265,323将酸酐应用于Heck反应时20世纪末才发现的，它的优点在于不需要任何碱的存在。RPdCl2,NaBrR(ArCO2)O+NMP,100ArGuertler,C.Chem.Eur.J.1999,5,3107重氮盐参加的Heck反应示例N2BF4CO2RO0.01eqPd-cat+ORSolvent40-60COMeOMeTable1.HeckReact

38、ionofp-MethoxyphenyldiazoniumTereafluoroborateWithAcrylicAcidEstersPage12of15EntrySolventRCatalyst(mol%)Yield1MethanolCH3Pd/Ca(1)952EthanolC2H5Pd/Ca(1)983EthanolC2H5Pd/Al2O3a(1)894EthanolC2H5Pd/BaSO4a(1)945DMSOC8H17Pd/Ca(1)676CH3CNCH17Pd/Ca(1)587TolueneC8H17Pd/Ca(1)582-EHb(1)CH17Pd/Ca(1)589EthanolC2H5Pd/Cc(1)31ThePalladiumis5%ofweightonthecorrespondingcatalystsupport.b2-EH=2-ethylhexan-1-ol.cAlreadyusedcatalyst.Beller,M.;Kuehlein,K.Synlett.1995,441Generalprocedureforthesynthesisofcinnamicacideste