血脂进展课件

1、血脂研究新进展 2011 ESC/EAS血脂异常管理指南发表European Heart Journal 2011;32:176918182011年6月28日，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）首次携手发布了欧洲首个血脂异常管理指南。2010年ESC报告：欧洲数国经验：心脑血管病可防可控！CHD死亡率（40%归功于胆固醇管理经典胆固醇理论的新证据孟德尔随机研究血脂异常动脉粥样硬化疾病Journal of Internal Medicine 259: 493519Apo BApo BApo BApo BVLDLIDLLp(a)LDLHDLApo A-Apo (a)LDL-C

2、TGCCCCCTG富含TG的致AS脂蛋白致AS脂蛋白血浆脂蛋白Non-HDL-C血脂代谢参数间的关系6/27对于血脂干预靶点的推荐European Heart Journal 2011;32:17691818推荐意见证据等级LDL-C是首要治疗靶点/A若其他血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点a/A在治疗高TG过程中，可评估TG水平a/B混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，Non-HDL-C可作为次要干预靶点a/BApo B可作为次要干预靶点a/BHDL-C不作为干预靶点/CApo B/Apo A和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶点/C2011 ESC/EAS指南对

3、于血脂干预靶点推荐7/27升高HDL-C没有临床获益解释：HDL的“质”和“量”？其他？期待新的升HDL-C药物的试验结果HDL-C与心血管病负相关：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3%流行病学研究调整LDL-C水平后，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性 临床研究BMJ 2009;338:b92VS.8/272011 ESC/EAS指南：治疗目标值更趋严格危险程度患者类型目标值证据等级极高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官损害、中重度CKD、SCORE评分10%50%I/A高危单个危险因素显著升高、5%SCORE10%2.5mmol/L(100 mg/dL)Iia/A

4、中危1%SCORE5%3.0mmol/L(115 mg/dL)Iia/CEuropean Heart Journal 2011;32:176918182011 ESC/EAS指南：各危险人群的描述European Heart Journal 2011;32:17691818危险程度描 述极高危 CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVD、陈旧性心梗、ACS、冠脉血运重建（PCI或CABG）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病（PAD） T2DM、T1DM合并靶器官损害(如微量白蛋白尿) 中重度CKD(GFR10% 高

5、危 单项危险因素显著升高(如血脂异常和重度高血压) 5%SCORE评分10% 中危 1%SCORE评分5% 低危 SCORE评分1% 主要亮点取消“血脂合适水平”的描述，强调根据危险分层指导治疗策略；干预靶点多样化，但LDL-C仍是首要目标，HDL-C不作为干预靶点；极高危人群界定更加宽泛，LDL-C目标值更低；众多证据支持LDL是冠心病的致病性危险因素 动物实验 人体动脉粥样硬化斑块的组织病理学研究 临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测 遗传性高脂血症易早发冠心病 流行病学研究 大规模临床降胆固醇治疗试验的结果胆固醇与动脉粥样硬化(历史)1841年, Vogel证实动脉粥样斑块

6、中存在胆固醇。1907年一位病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow首次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产生AS。现代分子生物学技术证实动物：基因操作(Apo E基因打靶）明显改变动物的AS易感性。人类：（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。 (2)LDL受体水解酶(PCSK9)基因突变 ，胆固醇低，无冠心病。Lancet 2012：5岁男孩死于 AMI针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研

7、究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀类降脂药物防治心血管疾病重要临床试验2008JUPITER胆固醇不高且无冠心病者临床获益LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）58项临床试验（治

8、疗者76359；安慰者71962） LDL-C降低 (mmol/l)试验时间0.2-0.70.8-1.41.5P值第1-2年619330.015第3-5年1931503ULN 的发生率(%)瑞舒伐他汀安全性良好 ALT 正常上限的 3 倍: LDL-C 的降低程度ALT 持续升高：ALT 连续两次 3 倍正常上限Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-5570.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C 的降低幅度 (%)CK 10

9、 ULN的发生率 (%)西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg)普伐他汀 (20, 40 mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg)辛伐他汀 (40, 80 mg)Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557瑞舒伐他汀安全性良好CK 10 x 正常上限:LDL-C 降低的程度降脂能防治心脑血管病!为什么？因为动脉粥样硬化是心脑血管病的主要病理基础。降脂治疗能直接干预动脉粥样硬化，是

10、目前最为有效的措施。动脉粥样硬化发生机制：2008 Nature“胆固醇馅水饺”:动脉粥样硬化斑块典型形状由平滑肌细胞和胶原构成的“纤维帽”主要由胆固醇构成的“脂质核”泡沫细胞侵入动脉内皮下的单核细胞动脉粥样硬化病变进展与消退同在胆固醇在血管壁内沉积三要素脂蛋白的特性：血浆浓度、颗粒直径、电荷等内皮通透性 ：内皮损伤、内皮细胞更新和凋亡 血管壁内胆固醇流出他汀类IVUS研究中PAV的变化与所达到LDL-C水平的关系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰剂REVERSAL1阿托伐他汀 80mgREVERSAL1普伐他汀 40mgASTEROID2瑞舒伐他汀 40mg1 Nissen SE et

11、al. JAMA 2004;291,1071-80 2 Nissen SE et al. JAMA 2006;295,1556-65 3 Nissen SE et al. NEJM 2007;356,1304-16 4 Nissen SE et al. TBC进展逆转仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究SATURN4 阿托伐他汀 80mgSATURN4 瑞舒伐他汀 40mg瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症治疗后LDL-C(md/L)1008015060现有证据表明人体内动脉粥样硬化斑块可消退斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关他汀通过大幅度降低LDL

12、-C可阻断或逆转斑块发展Plaque Progression/Regression andCV EventsDirk Bse, et al. J Am Coll Cardiol 2007. 49:92532JUPITER：在低危患者中再次证实降LDL-C价值无心梗、卒中、血运重建史 LDL-C 130 mg/dL， Hs-CRP 2 mg/L瑞舒伐他汀20mg主要终点事件降低44% LDL-C 降至55 mg/dLJUPITER Very Low LDL-C Subgroup DataAdverse event rate per 100,000 person-yearsHsia J et al

13、. Circulation 2009; 120 (Suppl): S499-S500; Abs 1422PlaceboAll RSVP-value vs PlaceboRosuvastatinP-value vs LDL-C not 50 mg/dLLDL-C 50 mg/dLN=8150N=8154N=4000N=4154Myalgia303434940.015370833080.148Muscle weakness3313970.2975033040.033Myopathy49540.81735710.297Peripheral neuropathy2172060.8242112030.9

14、10Cognitive impairment1571790.6092461220.048Depression117810110.12512058420.015Anxiety8587120.1147726600.367Cancer125911900.548132210760.127Primary endpoint events per 100,000 person-yearsMajor CV events11836340.00018574430.0003血脂与脑卒中的关系流行病学资料不一致：与调查对象的年龄有关与脑卒中的类型有关临床试验结果基本一致他汀减少缺血性中风的风险他汀对出血性中风无作用L

15、DL-C降幅与卒中风险提示：百分比值的得出来源于多因素回归模型已将性别、不同参数组（无改变或增加）基线年龄进行了调整0.40.71.01.31.61.92.2 HR (95% CI)0.89 (0.73, 1.08)0.69 (0.55, 0.87)0.90 (0.73, 1.12)0.67 (0.52, 0.86)0.84 (0.50, 1.40)1.04 (0.61, 1.78)p-value0.22530.00160.33940.00180.47160.8864所有卒中缺血性卒中出血性卒中HR (95% CI) 降幅50%降幅50% 不变或升高1.001.001.00Amarenco P

16、, Goldstein LB, Szarek M, et al. Stroke. 2007;38:3198-3204 降幅50%降幅 50% 不变或升高 降幅50%降幅 50% 不变或升高LDL-C治疗后水平与卒中风险提示：评估来源于多因素回归模型已将性别、不同参数组（无改变或增加）基线年龄进行了调整0.40.71.01.31.61.92.2 70 - 100 mg/dL 70 mg/dLHR (95% CI)1.01 (0.81, 1.27)0.72 (0.59, 0.89)P值0.90760.0016所有卒中HR (95% CI) 100 mg/dL1.00Amarenco P, Gold

17、stein LB, Szarek M, et al. Stroke. 2007;38:3198-3204致死和非致死卒中Amarenco P, Labreuche J. Lancet Neurol. 2009; 8:453-63所有研究强 化 组标 准 组荟萃分析：强化降低LDL-C vs.标准他汀治疗对 数JUPITER：中风减少-48%Everett BM, et al. Circulation 2010; 121:143-150.EndpointRosuvastatinNPlaceboNHR95% CIP Value所有中风33640.520.34-0.790.002非致死性中风3058

18、0.520.33-0.800.003Fatal stroke36缺血性中风23470.490.30-0.810.004出血性中风690.670.24-1.880.44Unknown48TIA28300.930.56-1.560.79JUPITER 中风亚组资料Occurrence of StrokeEverett BM, et al. Circulation 2010; 121:143-150.他汀与中风LDL-C是缺血性心脑血管病的重要危险因素。他汀能显著降低动脉粥样硬化血栓性脑血管事件的风险。他汀不增加出血性中风。他汀防治冠心病与防治脑卒中具有同样疗效。为了防治脑卒中，需要使用他汀大幅度降

19、低LDL-C他汀用于心脑血管疾病一级预防Statins for the primary prevention of cardiovascular disease (Review)Taylor F, et al. This is a reprint of a Cochrane review, prepared and maintained by The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library2011, Issue 1Cochrane review结论该荟萃分析结果表明，已发表的他汀一级预防的试验存在缺陷。因为受试者中部分已心血管疾病，将此结果外推至无心血管疾病人群不恰当的。 对于存在多项危险因素的心血