2型糖尿病的口服药治疗课件

1、2型糖尿病的口服降糖药治疗简介2022/10/212型糖尿病的口服降糖药治疗简介2022/10/112型糖尿病的发生 胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍2022/10/222型糖尿病的发生 胰岛素分泌缺陷2022/10/12健康者胰岛素分泌特点 胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加 ,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要 2022/10/23健康者胰岛素分泌特点 胰岛素分泌为搏动式分泌 2022/10 第1时相：胰岛素峰值高而尖锐,持续时间仅数分钟 第2时相：胰岛素曲线上升平缓，面积较大, 维

2、持数小时 2022/10/24 第1时相：胰岛素峰值高而尖锐,持续时间仅数分钟2022/24小时胰岛素分泌总量与健康者相似 胰岛素分泌搏动小而不规则 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态 对其它胰岛素分泌促进剂反应正常，葡萄糖增效作用降低或者消失 胰岛素原分泌增加 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点 2022/10/2524小时胰岛素分泌总量与健康者相似 2型糖尿病患者胰岛素分泌 胰岛素1相分泌从正常、大于正常，而逐渐转向降低消失 2022/10/26 胰岛素1相分泌从正常、大于正常，而逐渐转向降低消失202胰岛素分泌模式 8

3、006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988胰岛素分泌速率(pmol/min)2022/10/27胰岛素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm102 型糖尿病治疗策略Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin 单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合

4、治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗2022/10/282 型糖尿病治疗策略Cannes Symposium 98.口服降糖药分类（OHA）非磺脲类胰岛素促分泌剂（苯甲酸衍生物）磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂2022/10/29口服降糖药分类（OHA）非磺脲类胰岛素促分泌剂（苯甲酸衍生物各类口服降糖药的作用部位诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉二甲双胍胰岛素增敏剂二

5、甲双胍胰岛素增敏剂2022/10/210各类口服降糖药的作用部位诺和龙(瑞格列奈)胰腺胰岛素分泌受口服降糖药分类促胰岛素分泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈磺脲类药物:格列吡嗪 增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖2022/10/211口服降糖药分类促胰岛素分泌剂2022/10/1112型糖尿病的治疗目的 1、控制24小时血糖在合理范围内； 2、减少尿糖排量； 3、降低餐后血糖 （1）餐后高血糖是DM慢性并发症基础 （2）30T2DM初诊已有并发症 （3）2型DM并发症与疗程呈正相关 （4）餐后血糖占全日8-12h （5）餐后血糖使HbA1c （6）

6、餐后高血糖促进高凝状态（凝血酶 ） （7）餐后高血糖WBC与内皮细胞粘附力 促进A硬化2022/10/2122型糖尿病的治疗目的 1、控制24小时血糖在合理范围4、使HbA1C UKPDS示， HbA1C 6，冠心病危险性上升115、降糖的同时，有降脂改善微循环作用6、最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并 发症。2型糖尿病的治疗目的2022/10/2134、使HbA1C UKPDS示， HbA1C口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满

7、意者2022/10/214口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病2022/10/114对口服降糖药的要求（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖使用口服降糖药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性2022/10/215对口服降糖药的要求（1）安全、有效（2）副作用小（3）口服降糖药前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂2022/10/216口服降糖药前言2022/10/116“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及

8、肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低。”Physician Guide to Non-Insulin-Dependent(Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment(2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988治 疗 的 需 求 2022/10/217“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，瑞格列奈（Repaglinide) -Novonorm(诺和龙)瑞格列奈的化学结构 化 学 名 称 ： (S

9、)-2 乙 氧 基 - 4(23-甲 基 -1-2-(1- 吡 啶 基 )苯 基 -丁 烷 基 - 胺 基 - 2 氧 乙 基 苯 甲 酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC2022/10/218瑞格列奈（Repaglinide) -Novonorm(去极化 Ca+K+K+关闭 ATPADP瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈 的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 472022/10/219去极化 Ca+K+K+关闭 ATPADP瑞格列奈结合位点C瑞格列奈的作用机理 ATP敏 感 的 钾 通 道 电 压

10、依 赖 的 钙 离 子 通 道 细 胞 膜 电 位 Ca 2+ATP胰 岛 素 葡 萄 糖 依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道 代 谢 蛋 白 质 合 成 胰 岛 素 颗 粒 细 胞 核 钠 离 子 通 道 氯 离 子 通 道 123瑞格列奈Fuhlendorff, Diabetes 1998; 472022/10/220瑞格列奈的作用机理 ATP敏 感 的 电 压 依 赖 的 细诺和龙与磺脲类不同：结合位点不同，不进入细胞内不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成不引起胰岛素的直接胞泌作用不导致细胞功能耗竭2022/10/221诺和龙与磺脲类不同：2022/10/121瑞格列奈药代动力学 服 药

11、 后 时 间 (分 钟 )0100200瑞格列奈浓度 (mg/l)25201510503004002022/10/222瑞格列奈药代动力学 服 药 后 时 间 (分 钟 )0100其特点：快速起效 有效 快速代谢 控制整体血糖起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度半衰期1h瑞格列奈的作用2022/10/223其特点：快速起效 有效 Diabetes Intervention Study (DIS)( 1139名患者，平均追踪11年 )餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无显著的统计学相关关系 Hanefeld M, e

12、t al.: Diabetologia, 1996控制餐后高血糖的重要性2022/10/224Diabetes Intervention Study (D控制餐后高血糖的重要性UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的重要部分*。* P.J. Lefebvre, A, J. Scheen, The Postprandial State Risk of Cardiovascular Disease, Diabetic Me

13、dicine 15 (supplement 4 ): S63-S682022/10/225控制餐后高血糖的重要性UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖瑞格列奈 有效降低餐后高血糖 Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21 瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%2022/10/226瑞格列奈 有效降低餐后高血糖 Goldberg; 19-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%) 二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 各种药物对HbA1c的影响 Prescribing

14、 Information data from American Food and Drug Administration (FDA)2022/10/227-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%) 转用瑞格列奈治疗(n=29)使用二甲双胍治疗 瑞格列奈组治疗剂量为0.5-4mg/day3个月维持期 继续二甲双胍治疗(n=27)瑞格列奈+二甲双胍(n=27)瑞格列奈 + 二甲双胍 Moses R et al, Diabetes Care 19992022/10/228转用瑞格列奈治疗(n=29)使用二甲双胍治疗 瑞格列奈组治HbA1c及空腹血糖水平的改变 二 甲 双 胍 (n=27)瑞

15、格列奈 (n=28)二 甲 双 胍 + 瑞格列奈 (n=27)时 间 (月 )HbAlc (%)空腹血糖水平 (mmol/L)1112 910 7 8 61112 910 7 8 6PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3R Moses et al, 19972022/10/229HbA1c及空腹血糖水平的改变 二 甲 双 胍 (n=27)瑞格列奈 + 二甲双胍联合治疗患者所达到的血糖控制水平 R Moses et al, 1997 7 % 9 % 9 %100%0 瑞格列奈50%3 0 3 0 3 二甲双胍 二甲双胍+瑞格列奈 患者百分数(%)HbA1C时 间 (月 )2022/10/2

16、30瑞格列奈 + 二甲双胍联合治疗患者所达到的血糖控制水平 R瑞格列奈与曲格列酮联合Raskin P, 1999, Diabetologia; 42瑞格列奈(2mg 餐前) (n = 83)清洗期0周14周22周曲格列酮(400mg q.d)(n = 85) 联合治疗(n = 88) (2 mg 瑞格列奈 +400 mg 曲格列酮q.d.) 实验设计HbA1c 的变化(%)对HbA1c的效果周0268101214161820224瑞格列奈曲格列酮联合治疗-1.5-0.50.5-10*+*P 0.05 联合治疗与单用瑞格列奈或曲格列酮相比+P 0.05 瑞格列奈与曲格列酮相比2022/10/23

17、1瑞格列奈与曲格列酮联合Raskin P, 1999, Dia瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1)瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28) 4 mg 瑞格列奈3餐前联合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28单位NPH胰岛素)(n = 27) NPH 胰岛素 (8-28 单位)+ 安慰剂 (n = 28)周3630剂量调整期20 天剂量维持期入选期*0实验设计对于空腹血糖的效果* Visi

18、t 12911131517筛查基值FPG (mmol/L)*瑞格列奈安慰剂 + NPH胰岛素瑞格列奈+ NPH胰岛素* p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.0012022/10/232瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控与曲格列酮相比，瑞格列奈对 HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈与曲格列酮，二甲双胍或NPH-胰岛素联合治疗比单用瑞格列奈对血糖的控制作用更佳，值得推荐瑞格列奈联合治疗疗效总结：2022/10/233与曲格列酮相比，瑞格列奈对 HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正2

19、022/10/234瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给瑞格列奈无肾毒性作用此药主要由肝脏CYP 3A4酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药2022/10/235瑞格列奈无肾毒性作用此药主要由肝脏CYP 3A4酶系代谢为非Meta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studies0* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、

20、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；妊娠。2022/10/269二甲双胍禁忌症对此药呈过敏反应；2022/10/169口服降糖药前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双 胍 类 胰 岛 素 增 敏 剂 -葡萄糖苷酶抑制剂2022/10/270口服降糖药前言2022/10/170胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)环格列酮 (ciglitazone)匹格列酮 (pioglitazone)曲格列酮 (troglitazone)罗格列酮 (rosiglitazone)2022/10/271胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮类thiazolidinedion噻唑烷二酮的

21、化学结构2022/10/272噻唑烷二酮的化学结构2022/10/172噻唑烷二酮类的作用机理(1)高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 )PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-。其中PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.20012022/10/273噻唑烷二酮类的

22、作用机理(1)高选择性激活PPAR(pero噻唑烷二酮类的作用机理(1)降血糖作用机理：减轻外周组织对胰岛素的抵抗；减少肝中糖异生作用；激活PPARr(过氧化物酶体增生激活受体)PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录；促进外周组织胰岛素引起CLUT4介导的葡 萄糖摄取。2022/10/274噻唑烷二酮类的作用机理(1)降血糖作用机理：2022/10/噻唑烷二酮类的作用机理 2022/10/275噻唑烷二酮类的作用机理 2022/10/175激活 PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程骨骼肌脂肪细胞PPARTZD与胰岛素前脂肪细胞肝脏PPAR减少肝糖输出血糖正常减少脂质溶解

23、，甘油及NEFA的利用甘油三脂与蛋白激酶C葡萄糖清除增加使 TNF -诱导的胰岛素抵抗逆转增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化2022/10/276激活 PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程骨骼肌脂噻唑烷二酮类的作用机理(2)促进外周组织胰岛素引起GLUT-1 和GLUT-4 介导的葡萄糖摄取2022/10/277噻唑烷二酮类的作用机理(2)促进外周组织胰岛素引起GLUT罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位de novo 合成胰岛素罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表达转位 葡萄糖Young et al. Diabetes. 19

24、95:44:1087-10922022/10/278罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位de no噻唑烷二酮类的作用机理(3)曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子，减少胰岛素抵抗。减少肝中糖异生作用2022/10/279噻唑烷二酮类的作用机理(3)曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿TZD的代谢与排泄Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮2022/10/280TZD的代谢与排泄Rosiglitazone PackageTZD的

25、常用剂量 药物常用剂量罗格列酮每天4-8 mg (每天1-2次)Rosiglitazone package insert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用2022/10/281TZD的常用剂量 药物常用剂量Rosiglitazon罗格列酮的适应症及效果治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用；降低空腹及餐后血糖；单独应用可降低HbA1c约1，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多。2022/10/282罗格列酮的适应症及效果治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰罗格列酮用药方法此药清除半衰期约为3.64-3.78小时.剂量:临床试验常用剂量:2-8mg/天途径:口服次数:每日1或2次202

26、2/10/283罗格列酮用药方法此药清除半衰期约为3.64-3.78小时.2噻唑烷二酮类 药物的副作用头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少2022/10/284噻唑烷二酮类 药物的副作用头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染20口服降糖药前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂2022/10/285口服降糖药前言2022/10/185-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 -糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶，参与碳水化合物的消化吸收，-糖苷酶抑制剂通过抑制-

27、糖苷酶产生作用。单糖如葡萄糖和果糖，可直接从小肠吸收。双糖如蔗糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能吸收，这一消化过程由-糖苷酶来完成。2022/10/286-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 -糖苷酶是一族小肠粘膜结合-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理正常情况下进食碳水化合物后，消化吸收在小肠前段迅速发生，不涉及小肠后段（回肠）。结果餐后血糖迅速升高，对糖尿病患者造成不良后果。该类药物抑制-糖苷酶，影响多糖或双糖转变为单糖，延缓葡萄糖在肠道的吸收。用药后吸收大部分发生在回肠，餐后血糖升高不明显，也避免了餐后高胰岛素血症。药物不影响口服葡萄糖的吸收。2022/10/287-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理正常情况

28、下进食碳水化合物后，消-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖-伏格列波糖-2022/10/288-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间：11.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg2022/10/289-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学2022/10/189适 应 症该类药物的适应症很广：单独或与双胍类同用于肥胖的2型糖尿病患者；与磺脲类或与磺脲类、双胍类联合用于仅用磺脲类血糖控制不理想的2型糖尿病患者；与胰岛素合用于1型和2型需用胰岛素者，不仅可减少胰岛素用量还有助

29、于减轻餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。2022/10/290适 应 症该类药物的适应症很广：2022/10/190阿卡波糖的副作用主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻2022/10/291阿卡波糖的副作用主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的阿卡波糖治疗效果可显著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有轻度降低；HbA1c降低约1，与磺脲类合用HbA1c可降低约2；不增高血清胰岛素，反而使其稍降低；不增加体重，少数病人体重可下降；单独应用不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。2022/10/292阿

30、卡波糖治疗效果可显著降低餐后高血糖；2022/10/192阿卡波糖用药方法原则：开始量小，缓慢增加；在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果；开始时每日23次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mg Tid；老年人用量酌减。2022/10/293阿卡波糖用药方法原则：开始量小，缓慢增加；2022/10/1阿卡波糖副作用主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结 肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气 增加、腹痛、腹泻；经数周后，小肠中、下段葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收， 不到达结肠， 消化道反应即减轻、 消失。2022/

31、10/294阿卡波糖副作用主要副作用为消化道反应，由于治疗初期2022/2型糖尿病起始治疗口服降血糖药的选择(一)可根据以下因素作出选择血糖浓度增高的程度270-300mg/dl,高血糖症状明显：采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用OHA250mg/dl,高血糖症状不 重者，用OHA中一种适用OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或二甲双胍餐后高血糖为主者：糖苷酶抑制剂2022/10/2952型糖尿病起始治疗口服降血糖药的选择(一)可根据以下因素作2型糖尿病起始治疗口服降血糖药的选择(二)体重、血胰岛素肥胖及高胰岛素者：二甲双胍或阿卡波糖；体重接近正常或超标不太多、并且胰岛素水平 一般者：磺脲类或阿

32、卡波糖；消瘦、空腹及兴奋后胰岛素皆低者：胰岛素。2022/10/2962型糖尿病起始治疗口服降血糖药的选择(二)体重、血胰岛素2糖尿病控制目标 理想 良好 差血浆葡萄糖 mmol/L 空腹 4.4-6.1 7.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0HbA1c % 6.5 6.5-7.5 7.5血压 mmgHg 130/80 130/80- 140/90 140/90体重指数（BMI） kg/m2 男25 男27 男 27 女24 女26 女 26血胆固醇 mmol/L 4.5 4.5 6.0HDL-C mmol/L 1.1 1.1-0.9 0.9甘油三酯 mmol/L 1.5 2.2 2.2LDL-C mmol/L 3.5 2.5-4.0 4.0（亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组，2002年）2022/10/297糖尿病控制目标 大血管并发症微血管并发症噻唑烷二酮二甲双胍磺脲类胰岛素糖尿病年2型糖尿病正常血糖正常血糖-10-5051015202530餐后血糖空腹血糖磺脲类继发失效IGT胰岛素水平胰岛素抵抗肝糖输出B细胞衰竭2022/10/298大血管并发症微血管并发症噻唑烷二酮二甲双胍磺脲类