ACS长期抗血小板治疗的理论基础课件

1、从血小板看ACS病程进展以小见大，见微知著血小板(平均直径2-3m)白细胞红细胞光学显微镜下(40)脑血管疾病冠心病(包括ACS)外周动脉疾病从血小板看ACS病程进展血小板白细胞红细胞光学显微镜下(40血小板的基本结构与功能TX=血栓素，PF3=血小板第3因子，PF4=血小板第4因子，-TG=-血小板球蛋白，PDGF=血小板衍生生长因子，TSP=凝血酶敏感蛋白，5-HT=5-羟色胺，OCS=开放管道系统，DTS=致密管道系统，SMC=平滑肌细胞细胞器和内容物血小板表面结构骨架系统和收缩蛋白：微管、微丝、膜下细丝细胞膜细胞外衣：各种糖蛋白(GP)及糖链多种酶和受体：凝血酶受体、ADP受体、TX受

2、体、5-HT受体PF3溶酶体：组织蛋白酶D、E、O等及多种水解酶颗粒：PF4、-TG、vWF、PDGF、TSP等致密颗粒：5-HT、ADP、ATP、Ca2+、肾上腺素等特殊膜系统：OCS、DTS血小板变形粘附聚集释放颗粒分泌参与凝血/溶栓血管收缩血块收缩趋化白细胞激活SMC周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006.Badimn L, Vilahur G, Padr T. Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78.血小板的基本结构与功能TX=血栓素，PF3=血小板第3因子，ACS长期抗血小板治疗的理论基础课件血小板活化正常血

3、小板在血液循环中呈圆盘状，沿着血流轴心的边缘流动，不与内皮组织粘附，自身也不形成聚集体多种因素促发血小板活化：血管内皮损伤血液高切变应力炎症、免疫机制药物高血压、高胆固醇、吸烟、糖尿病基因多态性活化的血小板变形、粘附、聚集正常血小板促进凝血释放颗粒，包括ADP、TXA2、5-HT等周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006.Badimn L, Vilahur G, Padr T. Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78.Boarder MR, Hourani SM. Trends Pharmacol Sci. 1998;1

4、9(3):99-107.血小板活化正常血小板在血液循环中呈圆盘状，沿着血流轴心的边缘ACS长期抗血小板治疗的理论基础课件ACS长期抗血小板治疗的理论基础课件长期血小板 &易损性斑块的形成与发展易损性血液急性期急性发作前血小板参与ACS病理各个环节血小板 &斑块破裂血栓形成血栓形成后急性演变血小板 &长期内皮功能障碍、炎症反应多个破裂斑块和血栓的持续存在其他因素ACS病程长期血小板 &急性期急性发作前血小板参与ACS病理各个环节血Gawaz M, Langer H, May AE. J Clin Invest. 2005 ;115(12):3378-84.血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石血

5、小板活化后，粘附于内皮细胞，并分泌CD40L、IL-1刺激内皮细胞分泌，同时趋化白细胞形成炎症环境，致动脉粥样硬化斑块形成Gawaz M, Langer H, May AE. J C血小板活化增加斑块及血液易损性催化血液凝固血管收缩血块收缩血小板活化粘附、聚集释放颗粒分泌细胞因子刺激内皮细胞趋化白细胞激活SMC易形成血栓血栓性并发症可能性大和进展快周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006.Badimn L, Vilahur G, Padr T. Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78.Libby P, Theroux P

6、.Circulation 2005;111(25);3481-8.血小板活化增加斑块及血液易损性催化血液凝固血小板活化粘附、聚血小板在ACS急性期血栓形成中的作用周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006.Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.胶原暴露 组织因子血栓斑块破裂内皮损伤血管收缩血小板活化血小板粘附、聚集、释放凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白PF3血流减慢血块收缩坚固血小板在ACS急性期血栓形成中的作用周玉杰, 葛均波, 韩雅ACS冠状动脉血栓形成对

7、血小板依赖更高动脉血栓形成静脉血栓形成高流速、高度依赖血小板低流速、对血小板依赖度很低周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006.ACS冠状动脉血栓形成对血小板依赖更高动脉血栓形成静脉血栓形血小板参与血栓形成后急性演变，增加ACS疾病不稳定性血栓演变的影响因素：局部基质暴露程度局部血流紊乱狭窄的程度系统血小板活化血栓形成/溶解平衡不稳定动态变化血栓溶解血栓形成溶解/修复溶解/重构再通下游栓塞不完全阻塞完全阻塞Camm AJ. The ESC textbook of cardiovascular medicine. 2006.血小板参与血栓形成后急性演变，血

8、栓演变的影响因素：不稳定动态ACS急性期后血小板病理基础仍持续存在Vizioli L, Muscari S, Muscari A. Int J Clin Pract. 2009;63(10):1509-15.系统因素：血小板与内皮、炎症细胞的病理循环长期存在，导致持续高易损负荷局部因素：ACS患者多发破裂斑块，愈合缓慢，易诱发血小板活化聚集、血栓形成缺血组织正性刺激高活性血小板形成ACS急性期后血小板病理基础仍持续存在Vizioli L, ACS罪犯血管长期存在内皮功能障碍16例AMI溶栓患者，评估梗死相关动脉的内皮功能 心梗后早期(92天) 内皮功能障碍明显 (血管收缩-2021% vs 对

9、照组血管舒张44%，P80%非罪犯血管存在内皮功能障碍43例新发NSTEACS患者，观察非罪犯和血管造影正常冠脉的内皮功能：81%(35/43)患者于非罪犯血管处存在内皮功能障碍6个月后随访，其中77%(27/35)患者可见内皮功能改善，但仅59%为完全恢复Elbaz M, Carri D, Baudeux JL, et al. Atherosclerosis. 2005;181(2):311-9.基线6个月非罪犯血管内皮功能障碍的患者个体血管舒缩变化(%)最大剂量Ach=10-4mol/L80%非罪犯血管存在内皮功能障碍43例新发NSTEACS患ACS患者常伴发多个易损斑块，导致长期预后不佳

10、253例AMI患者的冠脉造影结果显示，39.5%患者存在多个易损斑块* 易损/复杂斑块特征为腔内血栓、斑块溃烂、斑块不规则和血流受阻1年随访结果(%)(P值均0.001)Goldstein JA, Demetriou D, Grines CL, et al. N Engl J Med. 2000;343(13):915-22.ACS患者常伴发多个易损斑块，253例AMI患者的冠脉造影结79%ACS患者存在罪犯病变外破裂斑块Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-8. 24例初发ACS患者IVUS结果显示：破裂斑块发生率平均为2.08处/人 (0-6

11、处)，不同ACS类型间无显著差异79%患者在罪犯病变外、70.8%在罪犯血管外及12.5%在三支冠脉中，发现存在 1处破裂斑块，患者比例 (%)79% ACS患者在罪犯病变以外存在 1处破裂斑块(N=24)罪犯病变以外破裂斑块数量79%ACS患者存在罪犯病变外破裂斑块Rioufol G, ACS罪犯病变愈合缓慢Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Circulation.1998;97:2633.血管镜检查距MI发作时间MI后1个月总体情况1-10天11-30天斑块性质(不稳定)复杂+溃烂形态(%)黄色(%)467665815479血栓残留存在

12、比例(%)突向管腔(%)7936754377-血管镜检查AMI患者梗死相关斑块的演变情况(N=56)*MI发作1月内斑块不稳定性仍呈上升趋势至MI发作1个月，仍有54%斑块呈复杂形态，79%为黄色斑块，血栓残留率高达77%* 72%行溶栓治疗ACS罪犯病变愈合缓慢Van Belle E, Lablan再灌注治疗后罪犯斑块愈合过程持续6个月罪犯病变黄色斑块比例(%)罪犯病变血栓比例(%)血管镜下罪犯病变黄色斑块比例*p0.005 vs. 0月; p0.005 vs. 1个月*p0.05 vs. 1个月血管镜下罪犯病变血栓比例Ueda Y, Asakura M, Yamaguchi O, et a

13、l. J Am Coll Cardiol. 2001;38(7):1916-22.再灌注治疗后罪犯斑块愈合过程持续6个月罪犯病变黄色斑块比例罪犯病变外破裂斑块同样愈合缓慢罪犯病变外破裂斑块数为1.67处/人(1-4处)平均随访13个月，罪犯病变外破裂斑块完全愈合*率仅30%，其中仍有47%为黄色斑块；提示，破裂斑块愈合非常缓慢，且愈合斑块的重复破裂不能排除血管镜所见基线情况(罪犯病变外破裂斑块n=50）平均随访13个月情况愈合斑块(n=15)非愈合斑块(n=35)血栓红色(%)灰白(%)9656400-1001783斑块黄色(%)裂隙(%)碎瓣(%)溃烂(%)92441812470009746

14、116* 斑块完全愈合的定义为新生内膜覆盖及血栓和复杂斑块(表面不规则，包括裂隙、碎瓣和溃烂)消失Takano M, Inami S, Ishibashi F, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(5):652-8.罪犯病变外破裂斑块同样愈合缓慢罪犯病变外破裂斑块数为1.67小结血小板对ACS进展起到关键作用，其参与ACS病理各个环节血小板诱发易损性斑块、血液的形成与发展，当斑块破裂时，血小板大量活化、聚集，参与血栓的形成和演变，导致ACS急性发作ACS急性期后，全身系统存在长期内皮功能障碍、炎症反应，血管局部多个破裂斑块和血栓持续存在，及缺血组织的正性刺激作用

15、，可能不断引发血小板病理性活化，导致疾病预后不佳小结血小板对ACS进展起到关键作用，其参与ACS病理各个环节ACS长期抗血小板治疗的理论基础ACS长期抗血小板治疗的理论基础长期血小板 &易损性斑块的形成与发展易损性血液急性期急性发作前血小板参与ACS病理各个环节血小板 &斑块破裂血栓形成血栓形成后急性演变血小板 &长期内皮功能障碍、炎症反应多个破裂斑块和血栓的持续存在其他因素ACS病程长期血小板 &急性期急性发作前血小板参与ACS病理各个环节血长期抗血小板治疗的病理基础罪犯病变/斑块非罪犯病变/罪犯病变外斑块斑块愈合缓慢血栓残留内皮功能长期受损支架术后溶栓后PTCA后血小板活化、聚集血栓形成A

16、CS患者常伴有多个易损和破裂斑块，总易损负荷高，存在长期再发风险长期抗血小板治疗的病理基础罪犯病变/非罪犯病变/斑块愈合缓慢ACS患者总易损负荷高血管内超声血管造影尸检结果众多患者的冠脉中存在多个易损和破裂斑块Mann et al. Heart.1999.Burke et al. N Engl J Med.1997.炎症因子检测(MPO*)Goldstein et al. N Engl J Med.2000.Nissen et al. Am J Med.2002.Rioufol et al. Circulation.2002.Buffon et al. N Engl J Med.2002.Na

17、ghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.* MPO=中性粒细胞髓过氧化物酶ACS患者总易损负荷高血管内超声血管造影尸检结果众多患者的MFuster V, Stein B, Ambrose JA, et al. Circulation. 1990;82(3 Suppl):II47-59.ACS事件存在长期不可预测性ACS事件是一个非线性的发展过程，斑块破裂和血管阻塞呈高度不可预测性多项冠脉造影研究证实，斑块破裂可常发生在原本管腔不严重狭窄处，增加了筛查的难度例数(n）基线不同程度狭窄的病变比例(%)疾病

18、进展类型70%25721612UA23483022MI2966313MIFuster V, Stein B, Ambrose JA,罪犯病变与非罪犯病变引起再发事件的概率相当697例ACS患者，给予成功的PCI和完善的后续治疗，平均随访3.4年，观察主要不良心血管事件*。结果显示，罪犯病变(原始治疗部位)与非罪犯病变导致再发事件的概率相当(12.9% vs 11.6%)其中，近60%再发事件均发生于随访第1年所有再发事件罪犯病变相关再发事件非罪犯病变相关再发事件不确定来源13.2%7.9%6.4%0.9%(年)主要不良心血管事件比例(%)*指心源性死亡、心脏骤停、MI、或因不稳定心绞痛或心绞痛

19、恶化住院Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. N Engl J Med. 2011;364(3):226-35.罪犯病变与非罪犯病变697例ACS患者，给予成功的PCI和完溶栓后罪犯病变愈合缓慢Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Circulation.1998;97:2633.血管镜检查距MI发作时间MI后1个月总体情况1-10天11-30天斑块性质(不稳定)复杂+溃烂形态(%)黄色(%)467665815479血栓残留存在比例(%)突向管腔(%)7936754377-血管镜检查AMI患者梗死相关斑块

20、的演变情况(N=56)，72%行溶栓治疗MI发作1月内斑块不稳定性仍呈上升趋势至MI发作1个月，仍有54%斑块呈复杂形态，79%为黄色斑块，血栓残留率高达77%溶栓后罪犯病变愈合缓慢Van Belle E, Lablan溶栓后残留血栓增加再发风险Fuster V, Stein B, Ambrose JA, et al. Circulation. 1990;82(3 Suppl):II47-59.溶栓后残留血栓可增加血栓形成、血管阻塞的再发风险残留血栓增加局部剪切率，易促发血小板活化和聚集沉淀残留血栓表面具有高促血栓形成作用，可激活血小板和凝血系统例数(n）平均狭窄直径(%)最小管腔直径(mm)

21、狭窄直径60-70%患者比例(%)75581.328132551.256668561.19-60581.1047AMI溶栓后的残留狭窄溶栓后残留血栓增加再发风险Fuster V, Stein BPTCA后罪犯病变不稳定性持续 6个月罪犯病变黄色斑块比例(%)罪犯病变血栓比例(%)*p0.005 vs. 0月; p0.005 vs. 1个月*p50%直径狭窄# 分为0-3级：0-同刚植入时状况；1-很薄新生内膜覆盖，支架梁金属光泽消失；2-支架梁被部分覆盖，但仍可见；3-支架梁不可见，被完全覆盖。支架植入后罪犯病变的演变85例AMI植入支架患者，8个月后行DES术后内皮覆盖不全及血栓长期存在患者

22、比例(%)患者比例(%)血管镜下新生内膜未覆盖(0级)*比例血管镜下腔内血栓演变Takano M, Yamamoto M, Xie Y, et al. Heart. 2007;93(12):1533-6.P=0.29P=0.51* 分为0-2级：0-支架梁完全未覆盖；1-薄新生内膜覆盖，支架梁仍可见；2-支架梁不可见，被完全覆盖DES术后内皮覆盖不全及血栓长期存在患者比例(%)患者比例(非罪犯病变1年内进展明显3747例PCI患者术后1年的造影随访显示，5.8%的非罪犯病变需行进一步PCI治疗，其中2/3表现为ACS进一步PCI病变中61%见于非罪犯血管，39%见于最初的罪犯血管，而近端与远端

23、分布相似这些病变中，平均狭窄加重42.121.9%，且87%最初斑块负荷和狭窄程度较轻(70%)其中大多数早期向心性狭窄，1年后42.6%变为偏心性，或22.0%为多发性管腔不规则Glaser R, Selzer F, Faxon DP, et al. Circulation 2005;111:143-9.非罪犯病变1年内进展明显3747例PCI患者术后1年的造影随罪犯病变外破裂斑块13个月愈合率仅30%罪犯病变外破裂斑块数为1.67处/人(1-4处)平均随访13个月，罪犯病变外破裂斑块完全愈合*率仅30%，其中仍有47%为黄色斑块；提示，斑块愈合非常缓慢，且愈合斑块的重复破裂不能排除血管镜所

24、见基线情况(罪犯病变外破裂斑块n=50）平均随访13个月情况愈合斑块(n=15)非愈合斑块(n=35)血栓红色(%)灰白(%)9656400-1001783斑块黄色(%)裂隙(%)碎瓣(%)溃烂(%)92441812470009746116罪犯病变外斑块未行任何介入治疗，ASA+噻氯匹定/西洛他唑治疗至少6个月。* 斑块完全愈合的定义为新生内膜覆盖及血栓和复杂斑块(表面不规则，包括裂隙、碎瓣和溃烂)消失Takano M, Inami S, Ishibashi F, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(5):652-8.罪犯病变外破裂斑块13个月愈合率仅30%罪犯

25、病变外破裂斑块数罪犯病变外破裂斑块1年内愈合尤其缓慢Takano M, Inami S, Ishibashi F, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(5):652-8.破裂斑块愈合率(%)P=0.044罪犯病变外破裂斑块1年内愈合尤其缓慢Takano M, InJackson SP, Schoenwaelder SM. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(10):775-89.ACS长期抗血小板治疗至关重要血小板的活化和药物作用机制抗血小板药物可通过不同作用机制协同起效Jackson SP, Schoenwaelder SM. 长期抗血小板

26、治疗有助于破裂斑块愈合14例患者，有罪犯病变外破裂斑块28 处，所有患者给予长期他汀和抗血小板治疗（ASA+氯吡格雷9个月，并ASA 13例及氯吡格雷 1例持续单药治疗），平均IVUS随访时间22个月，50%斑块愈合破裂斑块愈合率50%P=0.0001Rioufol G, Gilard M, Finet G, et al. Circulation. 2004;110(18):2875-80. IVUS检测右冠脉第二节段对比，随访19个月证实斑块愈合长期抗血小板治疗有助于破裂斑块愈合14例患者，有罪犯病变外破长期抗血小板治疗可预防斑块进展IVUS随访22个月显示，ASA+氯吡格雷双联治疗9个月，

27、总体斑块负荷有降低趋势，管腔狭窄改善13%(P=0.056)，其余斑块未出现进展基线随访基线随访Rioufol G, Gilard M, Finet G, et al. Circulation. 2004;110(18):2875-80. 61%58%29%22%IVUS检测右冠脉第二节段对比，随访21个月斑块虽未愈合，但未出现进展P=0.056长期抗血小板治疗可预防斑块进展IVUS随访22个月显示，AS基于病理生理基础和临床广泛验证，指南推荐ACS患者双联抗血小板治疗12个月2011年ESC NSTE-ACS指南更新保留此推荐2007年ESC NSTE-ACS指南所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗，除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月2008年ESC STEMI 指南I IIa IIb III直接 PCI：氯吡格雷负荷剂量至少300mg，600mg更优溶栓治疗：年龄 75: 氯吡格雷负荷剂量300mg 年龄 75: 氯吡格雷起始维持剂量长期治疗：氯吡格雷75 mg/日持续12 个月，无论急