耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗课件

1、耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗1耐药革兰阴性菌感染1抗感染治疗的种类 经验性治疗：根据病史、症状、体征及实验室检查，得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物。 目标治疗：感染部位、病原菌及药敏已明确，针对性地使用抗菌药物。尽一切可能将经验治疗转为目标治疗2抗感染治疗的种类 经验性治疗：根据病史、症状、体征及实验室设计有效抗菌治疗方案的关键是什么？感染诊断（部位）病原体耐药性严重程度抗菌药物的分布和代谢3设计有效抗菌治疗方案的关键是什么？感染诊断（部位）严重程正确诊断是合理抗感染治疗的前提感染的诊断感染部位的诊断 临床症状、体征感染严重程度的评估重症感染及轻中度感染 临床症状、

2、体征 客观炎症指标病原体的评估及证实 IDSA或专业学会指南 各类感染的特征 实验室结果的获得耐药性的评估与证实 危险因素评估 药敏谱（MIC）及耐药机制4正确诊断是合理抗感染治疗的前提感染的诊断感染严重程度的评2012-07-19查：WBC 7.110E9/L，N(%) 92.0%，超敏CRP 83.90mg/L. 腹水常规检查：外观 黄色，红细胞 +，白细胞 3-4/ul2012-07-19寒战高热，体温最高40.6度2012-07-25下午再次出现寒战，体温上升至39摄氏度，WBC 9.510E9/L，N(%) 82.1%，超敏CRP44.70mg/L。血培养：洋葱伯克霍尔德菌，痰培养：

3、嗜麦芽假单胞菌52012-07-19查：WBC 7.110E9/L，N20肺部、泌尿道感染发热待查-明确感染部位？明确致病菌？SSI：腹腔感染等导管相关血流感染？痰培养:鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌，嗜麦芽假单胞菌腹腔多次培养：鲍曼不动杆菌，肺炎克雷伯杆菌，广泛耐药血培养：洋葱伯克霍尔德菌选择有效的抗菌药物治疗！6肺部、发热待查-明确感染部位？明确致病菌？腹腔感痰培养腹水常规及腹部CT结果腹水常规检查示：2012. 6. 212012. 7. 192012. 7. 17 腹部CT示：胃癌术后改变；少量腹水，肠腔积气减少外观清晰度黄色微混李凡他试验 弱阳性有核细胞红细胞3-4/ul+/ul外观清晰

4、度黄色混浊脓细胞红细胞+1-2/ul7腹水常规及腹部CT结果2012. 6. 212012. 72012. 7. 17 肺部CT2012. 6. 21 肺部CT CT示：两肺间质性改变伴感染考虑，两侧胸膜改变。对照前片肺内病变有所吸收，左侧胸腔积液增多82012. 7. 17 肺部CT2012. 6. 21 肺部体温曲线07-2607-2707-2807-2907-3007-3108-011、拔除导管2、马斯平、安灭菌、联合斯沃抗感染；2天后停用斯沃08-01 CRP1.00mg/LWBC 4.610E9/L，N(%) 67.0%9体温曲线07-2607-2707-2807-2907-3000

5、8-0208-0308-0408-0508-0608-0708-08体温曲线马斯平1.0iv q6h +安灭菌1.2 iv q6h38361008-0208-0308-0408-0508-0608-07CRP变化曲线11CRP变化曲线11评估及证实病原体流行病学调查资料疾病的特征表现获得病原资料涂片检查通过培养免疫学技术分子生物学技术病理活检抗酸染色弱阳性12评估及证实病原体流行病学调查资料涂片检查免疫学技术分不同感染部位的常见感染性病原体口腔消化球菌属消化链球菌属放线菌腹腔大肠埃希菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌杆菌属下呼吸道(社区)肺炎链球菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌军团菌支原体，衣原体皮肤软

6、组织金黄色葡萄球菌酿脓链球菌表皮葡萄球菌巴氏杆菌属尿道大肠杆菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌金黄色葡菌球菌(腐生)下呼吸道(院内)肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌肠杆菌属沙雷菌属金黄色葡萄球菌骨关节金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌链球菌革兰阴性杆菌上呼吸道肺炎链球菌流感嗜血杆菌酿脓链球菌脑膜炎肺炎链球菌脑膜炎奈瑟菌流感嗜血杆菌B组链球菌大肠埃希菌李斯特菌注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响13不同感染部位的常见感染性病原体口腔皮肤软组织骨关节李斯特菌14腹腔内感染主要致病菌注：数据来源于三项随机前瞻性试验，共1237例生物学确诊感染，图中列出检出率超过10%的细菌检种类浙江大学医学院附属邵逸夫医

7、江大学医学院附属邵逸夫医院 2010;50:133-164IDSA Guidelines. Clin Infect Dis,1414腹腔内感染主要致病菌浙江大学医学院附属邵逸夫医江大学医46%17%8%6%2%4%1%1%社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70%2%E. coliKlebsiella spp.Pseudomonas aeruginosaEnterobacter spp., Serratiaspp., and Citrobacter spp.Acinetobacter spp.Proteus mirabilisIndole-positive Proteus spp.13%Other

8、nonfermentersStenotrophomonas maltophiliaOthersAntimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.1546%17%8%6%2%1%社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细病例1. 基本情况：患者蒋*，男，54岁。2.主诉：左肘关节骨折术后4年余，左上肢反复流脓3年半。3.现病史：患者4年多前因车祸致左肘关节处外伤。至云南省XX医院就诊，行急诊“左肘关节切开复位固定术”。1年后拆除固定钢板后出现左上肢肘部切口出现红肿伴渗出现象，并有局部疼痛。复诊考虑骨髓炎，抗感染治疗4天无明显好转。2011年10月患者至解放军X

9、X医院予以利福平3# tid+克拉霉素1# qd治疗3月后该部位皮肤仍有反复破溃流脓。2012年2月患者至解放军XX医院予以清创抗感染，但效果欠佳。2012年4月至河北省xx中医骨病医院服用中药3个月，左上臂皮肤多处破溃流脓。患者随后（2012年9月至2013年3月）共三次在上海XX医院前后行7次清创手术，期间查肘关节CT可见部分关节骨质破坏。住院期间先后用过头孢硫眯针、邦达针和左氧氟沙星针抗感染治疗，效果欠佳，患者左上肢皮肤破溃流脓现象逐步向颈部方向迁延。半年前患者曾至富阳骨髓炎医院住院3个月，先后2次清创手术并予抗感染（具体不详）治疗和中药治疗，效果不佳。1月前患者至宁波六院住院治疗，创口

10、分泌物培养MSSA。先后予以特治星针、左氧氟沙星等抗感染治疗，仍未见好转。16病例1. 基本情况：患者蒋*，男，54岁。16浙江大学医学院附属邵逸夫医院17浙江大学医学院附属邵逸夫医院17浙江大学医学院附属邵逸夫医院平板37孵育1天后组织涂布区域长出少量菌落，经分纯鉴定后为表皮葡萄球菌。18浙江大学医学院附属邵逸夫医院平板37孵育1天后组织涂布区域血平板平板放置3天后罗氏培养基组织涂布区域可见黄色大小不一菌落，表面有皱褶，颗粒状。经分纯后，用16S浙江大学医学院附属邵逸夫医院（巴西诺卡菌，99%）19血平板平板放置3天后组织涂布区域可见黄色大小不一菌落，浙江流行病学资料耐药的危险因素实验室明确

11、耐药菌通过培养获得病原菌和药敏 通过常规药敏方法 分子生物学技术检测耐药基因ChlEryAmpStrTet评估及明确耐药性Disk Diffusion Test20流行病学资料耐药的危险因素ChlEryStrTet评估肠杆菌科细菌最需关注的-内酰胺酶是ESBLsESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶KPC)MDRXDR orPDR21肠杆菌科细菌高产头孢菌素酶(AmpC酶)MDR21Updated Functional Classification of beta-Lactamases22Update

12、d Functional Classificat大肠埃希菌ESBLs发生率(HA vs CA)70.060.080.0E.coli (All)E.coli (HA)E.coli (CA)P=0.001P0.001P39C ）病情重粒细胞减少或缺乏比白细胞高病情重血小板减少CRP，PCT值 升高程度27临床病情轻重的判定考虑是细菌感染的：昏迷 ，休克低温（36总患者比例1.0累积有效抗菌治疗率0.20.0低血压发作的持续时间（小时）Kumar A, et al. Crit Care Med 2006;34:1589延迟抗菌治疗可使死亡率升高生存率28总患者比例1.0累积有效抗菌

13、治疗率0.8延迟抗菌治疗可使死亡PSI评分患者特征得分年龄男性年龄-10女性肿瘤年龄+10+30肝脏疾病充血性心力衰竭脑血管疾病肾脏疾病+20+10+10+10精神状态改变呼吸频率30 次/分+20+20收缩压90mmHg体温低于35度或高于40度心率125次/分+20+15+10PSI评分患者特征得分PH30mg/dl+30+20钠130 mEq/葡萄糖250mg/dl+20+10红细胞压积30%PaO2 60 mmHg或 O2 饱和度 90%胸膜渗出液+10+10+10危险I期年龄50岁，无左侧表格所列体征危险因素评估否是 得分130 V期门诊治疗观察24小时住院治疗，评估疾病严重程度PO

14、LVERINO E et al. Minerva Anestesiol 2011;77:196-11合理评估感染患者病情，选择恰当治疗场所(以CAP为例)PSI评分同样可根据患者病情以选择适当的治疗场所29PSI评分患者特征得分年龄年龄-10女性年龄+10肝脏疾病Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-6372012严重脓毒血症和感染性休克指南2004，2008年指南基础上修订30Crit Care Med, 2013; 41(2): 58脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现severe sepsis：sepsis+继发于感染

15、的急性器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压31脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）32Sepsis诊断依据1.2.一般变量 体温38.3或90 气急 精神状态改变 显著浮肿或液体正平衡（20ml/kg/24h） 无糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）炎症变量 WBC增多或减少（12000/ul或10%CRP2倍以上PCT2倍以上3. 血流动力学变量 低动脉压：SBP90mmHg，MAP40mmHg4. 器官功能障碍变量 低氧血症PaO2/FiO2300 急性少尿（2h液体复苏后尿量44.2umol/l

16、 凝血功能异常（INR1.5或APTT60s 肠梗阻（无肠鸣音） 血小板减少（70umol/L）5. 组织灌注变量 高乳酸血症（1mmol/L） 毛细血管再灌注下降浙江大学医学院附属邵逸夫医院 Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637.3232Sepsis诊断依据1.一般变量CRP2倍以上3.Severe sepsis 定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）Sepsis导致的低血压：SBP90mmHg，MAP40mmHg乳酸升高少尿：2h液体复苏后尿量0.5ml/kg/h急性肺损伤（无肺炎）： PaO2/FiO2250急性肺损

17、伤（肺炎）： PaO2/FiO2176.8umol/lTB34.2umol/L血小板1.533Severe sepsis 定义：sepsis导致的组织低34重症脓毒症及脓毒性休克severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-6373434重症脓毒症及脓毒性休克severe sepsis：seInfectionParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevere

18、SepsisSevereSIRSshockBSIAdapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines35InfectionParasiteFungusBacter 有效抗菌药物的选择 Matches antibiotic sensitivities of the organism tothe antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌敏感） 正确的时机、剂量和给药途径- 确保感染部位达到有效浓度 Choose an appropriate initial antibiotic therapy(起始治疗恰当） Use optimal dosing (

19、PD profiling)（合适的剂量，PK/PD）-MIC Select correct route of administration to ensureantibiotic penetration at site of infection（合适给药途径）ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.有效的抗感染治疗方案36 有效抗菌药物的选择 Matches antibioAdapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138.

20、Inappropriatetreatment(%)02010不适当抗菌治疗及细菌耐药性密切相关? Inappropriate therapy is more likely if antibioticresistance is present Antibiotic-resistant organisms are more commonlyassociated with inappropriate therapy4030Acinetobacterspp.Pseudomonas S. aureusaeruginosaOtherKlebsiellapneumoniae37Adapted from Ko

21、llef MH. Clin I患者百分比(%)P0.001P=0.003MDR致病菌感染危害严重 MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率P0.001一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-2238患者百分比(%)P0.001P=0.003MDR致病菌感染BacterialPopulationMIC ( g/mL)LowHighS32Assessment of In Vitro PotencyMIC Breakpoin

22、tsS = SusceptibleI = IntermediateR = Resistant39BacterialPopulationMIC ( g/mL30-dayMortality(%)28-dayMortality(%)MIC and Mortality:Gram-negative Bacteremia605040302010023.316Gram-Negative Bacteremia9080706050403020100P. aeruginosa BacteremiaPiperacillin/Tazobactam85.730.520.5Control22.2Cefepime MIC

23、(mcg/ml)Bhat SV et al, Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4390=16Piperacillin/Tazobactam MIC (mcg/ml)Tam VH et al, Clin Infect Dis 2008;46:8624030-dayMortality(%)28-dayMortal临床疗效细菌清除耐药性感染部位浓度病原菌结果药 物优化抗菌治疗的重要理论依据是药动学/药效学(PK/PD)研究的成果以血浓度代表药动学（ADME）药效学体外药效MICPK/PD41临床疗效耐药性感染部位浓度病原菌结果优化抗菌治疗的重要理论分 类PK/

24、PD 参数药物时间依赖性 %TMIC（短PAE）时间依赖性 AUC24h/MIC（长PAE）浓度依赖性 AUC24h/MIC（长PAE） Cmax/MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物PK/PD分类42分 类PK/PD 参数药物时间依赖性 %TMIC青霉素类、Pharmacodynamic Principles43Pharmacodynamic Principles43蒙特卡洛模型模拟方法PK：（健康人或病人）PD：MIC （医院

25、或地区）计算药效学模型（AUC:MIC, TMIC)以PK/PD靶值为标准，筛选方案PK 特性MIC达标概率(target attainment，TA%)44蒙特卡洛模型模拟方法计算药效学模型PK 特性MIC达标概产ESBLs菌株感染治疗药物治疗药物碳青霉烯类复合制剂头霉素类氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素甘氨酰环类（替加环素）多粘菌素呋喃妥因等也可取得临床疗效，但一般不作为首选。45产ESBLs菌株感染治疗药物氟喹诺酮类也可取得临床疗45社区获得性产ESBLs大肠埃希菌菌血症危险因素(注重危险因素评估)J MicrobiolImmunol Infect2010;43(3):240248年龄性别合并

26、症初始感染部位临床表现长期的照顾机构46社区获得性产ESBLs大肠埃希菌菌血症危险因素(注重危险因临床病例患者曹，女，70岁，发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊血常规：WBC 22.4*109/L，N 93.7%CRP:258.5mg/L临床诊断是：细菌感染性腹泻细菌感染性腹泻继发败血症47临床病例患者曹，女，70岁，发热、呕吐伴腹泻2天，就临床病例PCT：20.8ng/ml肾功能：Bun 11.21mmol/L，Cr 236umol/L大便常规48临床病例PCT：20.8ng/ml肾功能：Bun 11.治疗及体温变化头孢曲松2g，q12h碳青霉烯类（亚胺培能0.5g，q8h）49治疗及体温变

27、化头孢曲松2g，碳青霉烯类（亚胺培能0.5g，q年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类 侵袭性泌尿道操作ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染危险因素50年龄60岁以上青霉素、头孢菌素、氟社区获得性产ESBL7月25日血培养产ESBLs大肠埃希菌517月25日血培养产ESBLs大肠埃希菌51产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较Clinical Infectious Diseases 2003; 39:31

28、7碳青霉烯类抗生素52产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较Cl产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 ：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类26.9% (7 of 26)选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia col

29、i and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581存活率53产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 不同抗菌药物其他有ESBLs危险因素的感染胆道感染泌尿道感染腹腔感染肝脓肿等感染没有继发severe sepsisseptic shock可以首选高剂量的复合制剂，疗效不佳时改为碳青霉烯类54其他有ESBLs危险因素的感染胆道感染泌尿道感染

30、没有继发可以3.0Q12h3.0 Q8h抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性8 218 430 817% 1615% 322% 6410% 耐药553.03.0 Q8h抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性30肠杆菌科为可能病原体感染1.产ESBL危险因素判断YESNO头孢菌素，喹诺酮类等轻中度：头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦重症感染：碳青霉烯类降阶梯治疗：复合制剂头霉素类，氧头孢烯类中国产ESBLs肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识.中华医学杂志, 2014.6, 94(24): 1847-562.病情危重判断1. 尽可能获取病原学依据，转为目标治疗2.监测症状、体征、血炎症指标变化56肠杆菌科为可

31、能病原体感染1.产ESBL危险因素判断YESNO AmpC酶是由染色体介导的 -内酰胺酶，近年也有少数质粒介导的AmpC酶在不同国家被发现 绝大多数革兰氏阴性杆菌都具有产生AmpC酶的能力，但通常情况下产酶量很少，在临床上并不形成耐药，但如果细菌阻遏AmpC酶产生的基因发生突变，细菌就可持续高产AmpC酶， 对绝大多数-内酰胺抗生素产生耐药 临床常见的高产AmpC酶细菌为肠杆菌属细菌及部分不动杆菌，铜绿假单胞菌等产AmpC酶革兰阴性杆菌感染57 AmpC酶是由染色体介导的 -内酰胺酶，近年也有少数质5858产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重产AmpC酶细菌感染的患者死亡率更高死亡率%32%

32、P=0.0315%非耐药菌产AmpC酶耐药菌产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-59059产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重非耐药菌产AmpC酶耐单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（1）60单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（1）60单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（2）61单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（2）61同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（1）62同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（1）

33、同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（2）63同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（2） 碳青霉烯类抗生素，如泰能、克蓓宁、美平等 四代头孢菌素 氟喹诺酮类: 环丙沙星，左氧氟沙星 氨基糖苷类: 阿米卡星#：Inoue K, et al. Chemotherapy 1995，41(4)：257-266持续高产AmpC酶细菌感染的治疗对策避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢 (flomoxef)#64 碳青霉烯类抗生素，如泰能、克蓓宁、美平等 氟喹诺酮类:1组(AmpC)-内酰胺酶的选择可诱导菌株的菌落由于ampD突变产生的耐药菌株(肠杆菌属细菌

34、：1/105耐药菌株的筛选耐药菌株的扩增和繁殖头孢他啶，头孢曲松，哌拉西林651组(AmpC)-内酰胺酶的选择可诱导菌株的菌落由于ampCRE感染治疗：抗生素选择碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）多粘菌素 （Polymyxins）替加环素 （Tigecycline）磷霉素 （Fosfomycin）联合用药：利福平等酶抑制剂：MK-7655、NXL104（Avibactem）66CRE感染治疗：抗生素选择碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介碳青霉烯类抗生素PK/PD参数67碳青霉烯类抗生素PK/PD参数6768686969CR-KPN的亚胺培南MIC分布(n=8490)2013年卫生部耐药网数据（卓

35、超教授提供）70CR-KPN的亚胺培南MIC分布(n=8490)2013年卫Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-25971Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素的药代参数和药敏折点I4R8病原体金黄色葡萄球菌肺炎链球菌其他链球菌肠球菌肠杆菌科细菌流感嗜血杆菌厌氧菌S0.50.060.250.2520.254不动杆菌Clin Infect Dis 2005; 41: S30314.Antimicrob Chemother 2005; 56: 47080.72浙江大学医

36、学院附属第一医院呼吸科替加环素的药代参数和药敏折点 治疗前替加环素MIC可预测临床疗效Clinical Infectious Diseases 2008; 46:5677073 治疗前替加环素MIC可Clinical InfectioClinical Infectious Diseases 2008; 46:56770Pretherapy minimum inhibitory concentration values for tigecycline predicted clinicalsuccess.74Clinical Infectious Diseases 2发热CAP患者比例替加环素良好

37、的PK/PD特性，AUC0-24/MIC更佳，临床疗效显著AUC0-24/MIC临床治疗结果微生物结果研究数(n)1 (34)2 (42)3 (68)平均值16.314.712.2治疗成功97.1%92.9%92.7%治疗失败2.9%7.1%7.3%清除致病菌97.1%92.9%92.7%持续感染2.9%7.1%7.3%AUC0-24/MIC12.8患者发热时间显著降低退热时间(h) 替加环素良好的AUC0-24/MIC： 有效保证临床治疗成功率和细菌清除率 快速缓解患者临床症状一项纳入两项RCT临床研究，给予替加环素100mg首剂治疗后，给予替加环素50mg,q12h治疗，观察其临床疗效和药

38、代动力学特点Rubino CM,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jan;56(1):130-6.75发热CAP患者比例替加环素良好的PK/PD特性，AUC0-替加环素剂量提高，PTA*也随之升高治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%cSSSI患者(AUIC17.6)治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%cIAI患者(AUIC6.96)*PTA：目标达成率；cSSSI：复

39、杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7.76替加环素剂量提高，PTA*也随之升高治疗cSSSI*患者：浙江大学医学院邵逸夫医院77浙江大学医学院邵逸夫医院77百分比(%)治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感

40、染患者疗效是否更优，研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌Crit Care. 2013;17 Suppl 2P1-545.78百分比(%)治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优治疗重症感浙江大学医学院邵逸夫医院替加环素线性药代动力学特性Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.79浙江大学医学院邵逸夫医院替加环素线性药代动力学特性Mural浙江大学医学院邵逸夫医院替加环素为基础联合其他抗菌药物治疗MDR鲍曼不动杆菌感染具有协同作用对2011年1月2012年1月来自

41、全国不同省份12家医院分离自不同患者的57株多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)进行研究测定替加环素分别联合美罗培南、阿米卡星、环丙沙星、粘菌素、舒巴坦的体外联合效应王凤娟,等.中国临床药理学杂志.2013;29(5)：345-349.替加环素分别及5种类抗菌药物联合的体外抗菌活性及部分抑菌浓度(FIC)*指数分布(n=57)*FIC是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数；评价标准：FIC0.5为协同作用；0.54为拮抗作用80浙江大学医学院邵逸夫医院替加环素为基础联合其他抗菌药物治疗M 多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的报道（美国纽约）JCM.

42、 2009, 47(5) :1611-12产KPC菌株的临床治疗81 多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗研究报告（共含55位病人）结果：Elizabeth B. Hirsch, J. Antimicrob. Chemother. (2010) 65 (6): 1119-1125.82Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗研究报告不动杆菌主要引起院内感染王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和败血症最为常见脑膜炎肺炎败血症

43、腹膜炎泌尿系感染83不动杆菌主要引起院内感染王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫浙江大学医学院邵逸夫医院病原学诊断定植及感染采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值鲍曼不动杆菌皮肤感染取样： 浅表、开放性脓庖和创口感染: 清创后，使用拭子在创口涂抹 蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样 复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养84浙江大学医学院邵逸夫医院病原学诊断定植及感染采集血液、脑浙江大学医学院邵逸夫医院多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加The Lancet Infectious Di

44、sease.2009(9):245-255.2010年CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！高危因素：手术或外伤、留置引流管85浙江大学医学院邵逸夫医院多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增浙江大学医学院邵逸夫医院你认为是什么细菌感染？脑外科术后感染：脑脊液涂片革兰染色：革兰阳性菌；培养是鲍曼不动杆菌。86浙江大学医学院邵逸夫医院你认为是什么细菌感染？脑外科术后感浙江大学医学院邵逸夫医院脑外科术后颅内感染病原菌分布Alicia IH, Jonathan RE, Jean P, et al. Antimicrobial-Resistant Pathogens Associated With

45、 Healthcare-AssociatedInfections: Annual Summary of Data Reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers forDisease Control and Prevention, 2006-2007. Infection Control and Hospital Epidemiology Vol. 29, No. 11, 996-1011.87浙江大学医学院邵逸夫医院脑外科术后颅内感染病原菌分布Alic浙江大学医学院邵逸夫医院细菌的大小及形态球菌细菌的形态杆菌

46、螺菌弧菌螺形菌88浙江大学医学院邵逸夫医院细菌的大小及形态杆菌螺弧螺形菌88广泛耐药鲍曼不动杆菌抗菌药物结果R/I/S抗菌药物结果R/I/S#氨苄西林哌拉西林/他唑巴坦=32=128RR氨 苄 西 林 / 舒 =32巴坦头孢吡肟 =64RR妥布霉素环丙沙星头孢曲松呋喃妥因亚胺培南复方新诺明头孢哌酮/舒巴坦头孢呋辛=16=4=64=512=16=32106RRRRRRRR氨曲南头孢替坦头孢唑啉庆大霉素左氧氟沙星头孢他啶替加环素美罗培南=64=64=64=16=8=64206RRRRRRSR89广泛耐药鲍曼不动杆菌抗菌药物结果R/I/S抗菌药物结果R/I中国鲍曼不动杆菌感染诊治及防控丏家共识。中华

47、医学杂志 2012, 92(2):76-85浙江大学医学院邵逸夫医院MDR/XDR不动杆菌-联合方案90中国鲍曼不动杆菌感染诊治及防控丏家共识。中华医学杂志 201浙江大学医学院邵逸夫医院大部分CRAB亚胺培南MIC 32亚胺培南MIC菌株数JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2007, 4054405791浙江大学医学院邵逸夫医院大部分CRAB亚胺培南MIC 32氨苄西林/舒巴坦-敏感性折点及给药方案以PTA达90%为标准：当MIC2时，舒巴坦1g q8h 4h静滴当MIC4时，舒巴坦2g q8h 4h静滴当MIC8时（中介），舒巴坦3g q8h 4h静滴-A

48、ntimicrob Agents Chemother,2013;57(7):344192氨苄西林/舒巴坦-敏感性折点及给药方案当MIC8时PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g)MIC值（8ug/ML）93PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g)MIC值（浙江大学医学院附属邵逸夫医院舒巴坦生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1%脑膜炎时增加到血药浓度的 32%舒巴坦使用剂量4-6h碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的重要选择1. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 9089132. Lancet Infect Dis.

49、2009; 9: 2452553. Int J Antimicrob Agents 2003;21:5862.94浙江大学医学院附属邵逸夫医院舒巴坦3. Int J 舒巴坦体外协同International Journal of AntimicrobialAgents 41 (2013) 393 40195舒巴坦体外协同International Journal o多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种鲍曼不动杆菌（784株）其它不动杆菌（25株）药物MIC范围MIC50 MIC90 S (%) I (%) R (%)MIC范围MIC50 MIC90 S (%) I (%) R (%

50、)舒巴坦亚安培南美罗培南米诺环素替加环素多粘菌素0.062-2560.5-2560.031-1280.031-1280.125-160.062-256161616221646464164144.342.972.682.751.90.062-320.031-2560.031-1280.031-0.50.031-40.062-40.50.1250.1250.0620.5132128640.252284.084.00.096.092.00.00.00.04.016.016.00.00.08.0替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg

51、/L；耐药8mg/L）李耘,吕媛96多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种鲍曼不动杆菌浙江大学医学院邵逸夫医院97浙江大学医学院邵逸夫医院9798AAC, 2010, 53165322多粘菌素的异质性耐药24小时多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升AAC, 2006, 50:294629509898AAC, 2010, 53165322多粘菌素的异质多粘菌素E：应用建议浓度依赖杀菌、诱导耐药耐药率30.6%（韩国）肺组织穿透力低需联合其他药物（含舒巴坦制剂或碳青霉烯）监测肾功能，避免联合肾毒性药物异质性耐药 其他药物敏感性部分恢复Kwan Soo Ko, JAC 2007,

52、60:1163-7；Young Kyoung, DMID 2009, 64:43-51内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室99多粘菌素E：应用建议浓度依赖杀菌、诱导耐药耐药率30.6%BMD-T：（CLSI推荐）Unpublished DataColistin体外抗菌活性（210株鲍曼）100BMD-T：（CLSI推荐）Unpublished DataCLSI (2014)不动杆菌属的折点：S2，R4 (g/ml); 分析30株临床菌株，异质性耐药率为 56%, 以标准菌为例。Unpublished Data鲍曼不动杆菌Colistin异质性耐药率101CLSI (2014)

53、不动杆菌属的折点：S2，R4 (PRLPRLAKCIPCNMEM ZP6-200P5-1 CAZSCFMEMTZPATM选取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlTZPATMMHAKCIPCNFEPSCFMHSAMSAMFEPIPMIPMCAZCOCOCTXCTXTGC:0.5g/mlTGC:4g/mlTETECO:256g/mlCO:0.38g/mlZP6102PRLPRLAKCIPCNMEM ZP6-200P5-浙江大学医学院邵逸夫医院超级细菌感染病人诊治王某某（ 6XXXXX

54、，27y/M）甘肃兰州（兰州大学第二医院住院病人）；脑外科术后鲍曼不动杆菌败血症颅内感染；103103浙江大学医学院邵逸夫医院超级细菌感染病人诊治10310铜绿假单胞菌特性 铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5-1.0m，长1.5-3.0m 无芽孢，有单鞭毛 临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜 在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物 可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌 还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染104铜绿假单胞菌特性 铜绿假单胞菌：革兰阴性 在自然界中广泛PseudomonasaeruginosaInfections院内感染重要致病菌！105Pse

55、udomonasaeruginosa院内感染重要致病菌铜绿假单胞菌感染106铜绿假单胞菌感染106铜绿假单胞菌感染的高死亡率泌尿系感染12%Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious DiseasesVol. 4, No. 4, October.December 1998肺炎 16%免疫抑制 死亡总数30%VAP 死亡率达38%-60%烧伤感染死亡率达60%角膜炎手术伤口感染 8%血流感染 10%AIDS死亡总数50%医院获得性107铜绿假单胞菌感染的高死亡率泌尿系感染肺炎 1

56、6%铜绿假单胞菌定植菌致病菌 即使经过有效的抗感染治疗，PA仍可在VAP发生后8天在肺部分离到 铜绿假单胞菌性VAP的再发 某研究显示，ICU中铜绿假单胞菌平均定植率达到34，其中呼吸道定植率为22，消化道定植率为12通常由前一次感染的PA持续存在引起Chest 2011;139;909-919108铜绿假单胞菌定植菌致病菌 即使经过有效的抗感染治 某研未能区分铜绿假单胞菌定植或感染导致临床的过度处理定植菌致病菌未能区分耐药菌过度治疗临床医生正确判断的重要性！109未能区分铜绿假单胞菌定植或感染定植菌致病菌未能区分耐药菌过度定植vs感染抗感染两者极易混淆， 如何区分？区分定植或感染：建议参照细

57、菌定量（或半定量）培养结果根据ClinicalPulmonaryInfection Score（CPIS）CPIS 7 抗感染，用药3天后重新评估Chest 2011;139;909-919研究二非侵入性根据细菌定量培养结果：抗感染研究结果根据病死率判断及患者临床症状判断 仍很困难研究一侵入性防污染气管镜毛刷 10 3 cfu/mL气管内吸引物肺泡灌洗液110定植vs感染抗感染根据Clinical研究二根据细菌抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素, 阿米卡星, 妥布霉素环丙沙星,左氧氟沙星,头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定/哌酮, 头孢吡肟/匹罗哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉

58、维酸美罗培南, 亚胺培南, 帕尼培南、多利培南多粘菌素B 、E氨曲南氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂抗假单胞菌碳青霉烯类多粘菌素单环酰胺类111抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素, 阿米卡星, 妥我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌耐药机制研究外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制7%19%13%OprD缺失OprD表达显著降低OprD表达降低OprD表达不降低61%Our study,pubulished in IJAA,2010Real-time RT-PCR112我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌耐药机制研究7%19%13%OpJ Inf

59、ect Chemother (2001) 7:258262113J Infect Chemother (2001) 7:25TapperHilfMendelsonIgraKuikkaDoes combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negativebacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 519270605040302010多药联合治疗降低铜绿感染死亡率100908070死亡率（%）联合用药单药治疗114TapperHilfMendelsonIgra

60、KuikkaDRandomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment ofsuspected ventilator-associated pneumoniaCrit Care Med 2008 Vol.36,No.3铜绿假单胞菌感染治疗联合治疗优于单药治疗治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%28天临床治愈率，%28天微生物清除率，%机械通气时间，天ICU入住时间，天住院时间，天28天死亡率