肝性脑病20121206课件

1、肝 性 脑 病病理生理教研室蒋丽丽内容提要定义 发病机制诱因临床防治肝性脑病hepatic encephalopathy由于急性或慢性肝功能不全引起的、以中枢神经系统功能代谢障碍为主要特征的、临床上表现为一系列神经精神症状、最终出现肝性昏迷的神经精神综合征。分类内源性：爆发性肝损伤毒物入肝不被清除急性 外源性： 肝硬化，门体分流 毒物不经肝处理 慢性复发性临床分期临床分期stage stage stage stage 性格、行为、睡眠扑翼性震颤EEG： 慢波前驱期扑翼性震颤(Flapping tremor asterixis) stage stage stage stage 昏睡可唤醒，精神错

2、乱扑翼性震颤，肌张力 EEG：慢波昏睡期stage stage stage stage 昏迷去大脑强直ECG：极慢昏迷期发病机制肝 脑 ?liverbrain氨中毒学说背景故事：1950s, Eck ： 门-体分流术 喂食肉进行性昏迷 （肉食中毒综合征）肉蛋白质氨基酸进一步研究发现: 80% 肝性脑病患者: 血氨肝硬化患者 高蛋白饮食 昏迷尿素合成缺陷的儿童肝性脑病样表现同时： / 血 NH3 肝性脑病的严重程度 / NH3 ?1.氨产生蛋白质RCH2NH2RCHONH3谷氨酰胺胺氧化酶肠道细菌转氨酶腺苷酸分解肝功能衰竭尿素尿素酶pH2.氨清除NH3+ATP2NH3CO23ATP3H2OAMP

3、2ADP2PiPPienzyme+NH2NH2C=OUrea肝功能障碍 鸟氨酸循环缺陷： ATP 酶活性 底物: 鸟氨酸, 瓜氨酸, 精氨酸 门-体分流 氨清除 血氨NH3 产生 NH3 清除 血NH3 1.干扰脑细胞能量代谢-酮戊二酸谷氨酰胺NH3NADHNAD+谷氨酸NH3ATPADP2.改变脑内神经递质NH3乙酰胆碱AchacetyCOA谷氨酸GABANH3抑制性神经递质兴奋性神经递质丙酮酸脱氢酶谷氨酸脱羧酶3.干扰神经细胞膜功能NH3Na+-K+-ATPase影响细胞内外 Na+ /K+ 分布膜电位异常神经传导异常竞争性抑制K+Na+NH3NH3 1） 氨干扰神经细胞膜Na+- K+-

4、ATP酶活性； 2） 氨可与钾离子竞争通过细胞膜上，细胞内缺钾。不支持氨中毒学说的依据：10% 患者 血氨正常肝硬化+ 高血氨：缺乏肝性脑病的表现EEG 正常氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸代谢失衡学说-氨基丁酸(GABA)学说其他氨基酸代谢失衡与假性神经递质学说支持的依据:1970s, Parkes L-dopa 治疗肝性脑病有效肝脏疾病支链氨基酸(BCAA)/芳香族氨基酸(AAA) 肝功能衰竭 假性神经递质氨基酸代谢与转运氨基酸是神经递质的前体物质：支链氨基酸 (BCAA)缬氨酸 (Val), 亮氨酸(Leu), 异亮氨酸 (Ile)芳香族氨基酸(AAA)色氨酸 (Try), 苯丙氨酸 (

5、Phe), 酪氨酸(Tyr) BCAA/AAA3-3.5转运模式：同一载体竞争性肝功能不全 (0.6-1.2)严重肝病激素灭活胰岛素BCAA 利用血浆BCAA 门-体分流AAA 降解血浆 AAA胰高血糖素 蛋白分解AAA BCAAAAA酶(-) ( Amino oxidase) BCAA AAAAAABCAAAAABCAABCAA/ AAAAAA 入脑E假性神经递质的致病作用Blood Blood-brain barrierBrain苯丙氨酸酪氨酸色氨酸苯丙氨酸酪氨酸 色氨酸苯乙醇胺(假性) 去甲肾上腺素(正常)多巴多巴胺5-羟色氨酸5-羟色胺(抑制性)酪胺羟苯乙醇胺(假性)(-)E酪氨酸羟化

6、酶苯乙胺真和假性神经递质与真性神经递质的结构相似，但功能明显减弱。 脑干网状结构上行激动系统，ARASARAS清醒状态多巴胺去甲肾上腺素假性神经递质抑制氨基酸代谢失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展!氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸代谢失衡学说-氨基丁酸(GABA)学说其他-氨基丁酸(GABA) 学说1980s, Basile and Jones (NIH)GABA, 突触前后抑制性神经递质肝硬化GABA能神经紧张性临床观察:苯二氮卓，如安定 ，巴比妥 GABA能神经紧张 抑郁 氟马西林: 苯二氮卓的拮抗剂 氟马西林 逆转肝性脑病谷氨酸GABA谷氨酸脱羧酶Succinate琥珀酸盐三羧酸循环肝功能障碍GABA转氨酶NH3GABA 受体(超分子复合物)GABAA 受体-氯离子通道复合体 氯离子通道开放氯离子内流超极化阻滞GABA,BZ, BARB (配体) BZ: berzodiazepine; BARB: barbitone 神经抑制其他神经毒质硫醇 昏迷短链脂肪酸抑制Na+-K+ -ATPase酚SUMMARY Ammonia intoxication hypothesis False neurotransmitterhypothesisAmino acid imbalanceGABA hypothesis诱因消化