房颤新型抗凝药物临床应用和评价培训课件

1、2010 ESC指南重要更新关于非瓣膜病房颤血栓栓塞危险分层继续沿用了CHADS2评分提出了新的CHA2DS2-VASc评分提出了主要危险因素和临床相关的非主要危险因素的概念CHA2DS2-VASc评分主要用于补充CHADS2评分中1分（中危）的分层2010 ESC指南重要更新关于非瓣膜病房颤血栓栓塞危险分危险因素评分充血性心衰/左室功能不全1高血压1年龄75岁2糖尿病1卒中/TIA/血栓栓塞2血管疾病1年龄6574岁1性别（女性）1总分92010 ESC指南重要更新血栓风险评分更新 CHA2DS2-VASc评分新增原CHADS2 评分标准为1分总分从CHADS2 中6分增加到9分危险因素评分

2、充血性心衰/左室功能不全1高血压1年龄75岁2CHA2DS2VASC积分与中风相关性%/yearCHA2DS2-VASc0-1634234083536544378525666118574518-9125No of patientsStroke and systemic embolism0123456Singer DE, et al. : Ann Intern Med. 151, 297-305, 2009CHA2DS2VASC积分与中风相关性%/yearCHA2DCHA2DS2-VASc 积分与出血发生率Major (including intracranial) bleedingCHA2DS

3、2-VASc0-1634234083536544378525666118574518-9125No of patients012345678%/yearMajorIntracranialSinger DE, et al. : Ann Intern Med. 151, 297-305, 2009CHA2DS2-VASc 积分与出血发生率Major (in一项主要危险因素或多于两项非主要危险因素口服抗凝药(华法林)评分 2评分 = 1一项非主要危险因素口服抗凝药或阿司匹林. 推荐: 口服抗凝药.评分 = 0没有危险因素阿司匹林或不抗凝. 推荐: 不抗凝IBIAIBIAIIaBIIaB2010 ES

4、C指南重要更新确定了基于CHA2DS2-VASc评分系统的抗凝策略一项主要危险因素评分 2评分 = 1一项非主要危险因素评分目前主要抗凝药物及作用途径目前主要抗凝药物及作用途径华法林有效预防血栓栓塞并发症02468AFASAK58%7 81SPAF67%27 85BAATAF86%51 96 CAFA42%- 68 80SPINAF79%52 90TOTAL68%5079Stroke Incidence (%)p 0.03p 0.01p 0.2p 0.002p 0.001Controls Warfarin华法林有效预防血栓栓塞并发症02468AFASAKSPAFB华法林应用局限性服药后起效和停

5、药后消失的速度都很慢个体药物剂量反应差异大易与多种食物和药物发生相互作用治疗窗窄有出血危险性（1-3%/每年）由于INR监测“不方便”，服用率低（ 50-60%国外）华法林应用局限性服药后起效和停药后消失的速度都很慢INR记录卡：提示INR波动大INR记录卡：提示INR波动大理想的抗凝药物？有效预防血栓栓塞事件出血风险低固定剂量口服生物利用度好不需常规监测可逆性快速起效与食物和药物相互作用少药物过量时有对抗药物理想的抗凝药物？有效预防血栓栓塞事件目前主要抗凝药物及作用途径目前主要抗凝药物及作用途径目前主要新型抗凝药物及相关期临床试验药物作用途径期临床试验对照组研究设计研究例数研究进展Dabig

6、a-tran凝血酶抑制剂RELYWarfarinNon-inferiority18500完成Apixa-banXa因子拮抗剂AVERROESARISTOTLEAspirinWarfarinSuperiorityNon-inferiority560018000完成Rivaro-xabanXa因子拮抗剂ROCKE-AFWarfarinNon-inferiority14269完成Edoxa-banXa因子拮抗剂ENGAGEWarfarinNon-inferiority16500进行中目前主要新型抗凝药物及相关期临床试验药物作用期临床试验对达比加群（Dabigatran）前体药物（达比加群酯），在体内

7、转化为具有直接抗凝血活性的达比加群生物利用率为6.5%，半衰期为12-17小时，经肾脏排泄率为80%临床应用中不需要严密的剂量监控虽然活化部分凝血酶原时间不宜用于精确量化达比加群的血浆浓度，但在紧急状况可用于判断是否抗凝过度达比加群（Dabigatran）前体药物（达比加群酯），在体RE-LY: A Non-inferiority TrialAtrial fibrillation 1 Risk FactorAbsence of contra-indications951 centers in 44 countriesRWarfarinadjusted (INR 2.0-3.0)N=6000Da

8、bigatran Etexilate 110 mg BIDN=6000Dabigatran Etexilate 150 mg BIDN=6000Blinded Event Adjudication.OpenBlindedRE-LY: A Non-inferiority TrialBaseline CharacteristicsCharacteristicDabigatran 110 mgDabigatran 150 mgWarfarinRandomized601560766022Mean age (years)71.471.571.6Male (%)64.363.263.3CHADS2 sco

9、re (mean) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)2.132.634.732.72.232.235.232.62.130.937.032.1Prior stroke/TIA (%)19.920.319.8Prior MI (%)16.816.916.1CHF (%)32.231.831.9Baseline ASA (%)40.038.740.6Warfarin Nave (%)49.949.851.4Baseline CharacteristicsCharacStroke or Systemic EmbolismWarfarin betterDabigatran betterStro

10、ke or Systemic EmbolismWarIschemic/Unspecified StrokeD 110 mg vs. WarfarinD 150 mg vs. WarfarinRR =1.1195% CI = 0.89-1.40P = 0.35RR = 0.7695% CI = 0.60-0.98P = 0.03Years of Follow-up Cumulative Hazard Rates0.00.020.040.060.0800.51.01.52.02.5Dabigatran110Dabigatran150WarfarinIschemic/Unspecified Stro

11、keD 1Hemorrhagic StrokeD 110 mg vs. WarfarinD 150 mg vs. WarfarinRR = 0.3195% CI =0.17-0.56P 0.001RR =0.2695% CI =0.14-0.49P 5% of any groupDabigatran 110 mg%Dabigatran 150 mg%Warfarin%Dyspepsia *11.811.35.8Dyspnea 9.39.59.7Dizziness 8.18.39.4Peripheral edema 7.97.97.8Fatigue 6.66.66.2Cough 5.75.76.

12、0Chest pain 5.26.25.9Arthralgia 4.55.55.7Back pain 5.35.25.6Nasopharyngitis 5.65.45.6Diarrhea 6.36.55.7Atrial fibrillation 5.55.95.8Urinary tract infection 4.54.85.6Upper respiratory tract infection4.84.75.2Common Adverse Events*Occurred more commonly on dabigatran p5指南对达比加群的推荐ACCF 2011指南建议具有卒中或系统性栓

13、塞危险因素的房颤患者，且未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全（肌酐清除率15mL/min）或严重肝脏疾病（影响基线状态的凝血功能），达比加群可以做为华法林的替代治疗预防卒中和系统性栓塞（I，B）。服用华法林INR控制良好的患者换用达比加群受益有限达比加群组发生心力衰竭的比例高于华法林组(0.7% vs 0.5%，P=0.048),有统计学意义，而比较低剂量组（P=0.07）则无统计学意义。因此，在心力衰竭病人应慎用指南对达比加群的推荐ACCF 2011指南ESC 2010指南达比加群的两种剂型被批准用于房颤患者脑卒中的预防，需考虑卒中和出血的危险分层如果需应用口服抗凝

14、药，达比加群可考虑做为华法林的替代治疗（1）如果患者出血危险低，鉴于达比加群150mg日两次预防卒中和系统性栓塞的有效性高，可考虑应用（2）如果患者出血风险高，鉴于达比加群110mg日两次预防血栓栓塞事件同样有效而颅内出血和严重出血发生率较低对于只有一项临床相关非主要的卒中危险因素，可考虑应用达比加群110mg日两次ESC 2010指南利伐沙班（Rivaroxaban）利伐沙班的生物利用度为80%血浆半衰期7-11小时2/3经肝脏代谢，1/3经肾脏排泄利伐沙班（Rivaroxaban）利伐沙班的生物利用度为80房颤新型抗凝药物临床应用和评价培训课件主要疗效终点: 脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞

15、主要安全性终点: 大出血或临床相关非大出血事件房颤患者随机双盲 /双模拟(n 14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20 mg 一日一次肌酐清除率30-49 ml/min者 15mg华法林INR 目标值 - 2.5 (2.0-3.0 )ROCKET AF - 研究设计* 所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素 CHF 高血压 年龄75 糖尿病或 脑卒中, TIA 或 系统性栓塞 至少需要 2或 3项*主要疗效终点: 脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞房颤患者随机双主要疗效终点-脑卒中及非CNS栓塞事件发生率为 每100患者-年基

16、于治疗人群中符合方案治疗的病例存在风险的患者数:利伐沙班组 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634华法林组 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655华法林组HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 非劣效性: 3 x ULN 5 x ULN 3 x ULN 及 T Bili 2 x ULN2.91.00.42.91.00.5不良事件及肝酶监测数据利伐沙班组 (%) N=7111华法林ROCKET-AF小结疗效:在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林凡是服用

17、研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林在ITT人群中，结果的趋势相似，但未达到优效性 安全性:出血和不良事件发生率相近利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少结论:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物ROCKET-AF小结疗效:ROCKET-AF入选的人群，包含了亚洲人群13%，亚太地区入选人群占15%所入选病人中，按照CHADS2评分只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10，大多数患者CHADS2评分3分每日单次服药，依从性可能会更好ROCKET-AF入选的人群，包含了亚洲人群13%，亚太地

18、区阿哌沙班（Apixaban)也是口服Xa因子拮抗剂对游离的和与凝血酶原结合的Xa因子均有抑制作用多数（约70%）通过粪便残渣排泄，因此有望用于有肾功能不全的患者阿哌沙班（Apixaban)也是口服Xa因子拮抗剂ARISTOTLE-结果ARISTOTLE-结果出血并发症出血并发症ARISTOTLE 小结阿哌沙班较华法林预防中风或血栓栓塞的效果更好出血并发症发生率更低，死亡率更低ARISTOTLE 小结阿哌沙班较华法林预防中风或血栓栓塞的新型抗凝药物的优点理想的抗凝药物？有效预防血栓栓塞事件出血风险低固定剂量口服生物利用度好不需常规监测？可逆性快速起效？与食物和药物相互作用少？药物过量时有对抗药物新型抗凝药物的优点理想的抗凝药物？有效预防血栓栓塞事件新型抗凝药物vs.传统抗凝（华法林）可以避免常规监测的“不方便”，提高