长QT综合征的分子致病机制

1、定义长QT综合征（Long QT syndrome，LQTS）指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速（TdP），晕厥和猝死的一组综合征。 LQTS是第一个被发现的离子通道病。分类获得性长QT综合征（acquired long QT syndrome,ALQTS）和遗传性长QT综合征（congenital or inherited long QT syndrome，CLQTS）ALQTS通常与心肌局部缺血，心动过缓，电解质异常和应用某些药物有关。遗传性或先天性LQTS，也称狭义的LQTS，是一种遗传性疾病，按照是否伴有耳聋又可区分为两种形式：Romano-

2、Ward（RWS）综合征和Jervell-Lange- Nielsen（JLN）综合征。RWS综合征最常见，多数RWS呈常染色体显性遗传（AD），患者只有ECG上 QT间期延长。临床表现包括晕厥、猝死、癫痫等。JLN综合征相对少见，为常染色体隐性遗传（AR），兼有神经性耳聋。JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥、心律失常和心脏性猝死等恶性事件的概率也高。发病率 Schwartz等 2009年发表研究，在43080个白种婴儿中，共确诊17人为LQTS受累者，发病率1/2534。考虑到QTc介于451至470ms的部分个体未进行基因筛查，作者提出LQTS实际发病率约为1/200

3、0。按照这个比率估算，我国约 有65万左右的LQTS患者。Schwartz PJ, et al. Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation. 2009；120(18):1761-7长QT综合征的分子遗传学注： Iks：缓慢激活延迟整流钾电流；Ikr：快速激活延迟整流钾电流； INa：钠电流；I Ca2+：L型钙电流突变基因染色体上座位表现型及综合征编码蛋白和亚基影响的离子流*、功能及异常占目前所有检出突变的百分数KCNQ1 KCNH2 SCN5A ANK2 KCNE1 KCNE2 KCNJ2 CACNA1C CAV3

4、SCN4BAKAP9SNTA1KCNJ511p15.57q353p214q2521q22.121q22.117q2312p13.33p2511q237q21-q2220q11.211q23LQTS1，SIDS LQTS2, SIDSLQTS3, SIDS LQTS4, ABS LQTS5LQTS6, SIDS LQTS7, ATS LQTS8, TS LQTS9, SIDS LQTS10LQTS11LQTS12LQT13+AFKv7.1， kv11.1，Nav1.5，锚定蛋白-BMink， MiRP1，Kir2.1，Cav1.2，小凹蛋白-3Nav1.5，4激酶A锚定蛋白-互生蛋白（syntr

5、ophin）Kir3.4IKsKvLQT1IKrHERGINa INa,KINCXIKsIKrIK1ICaL INa INaIKsINa IKAch 34%40%11%3%5%1.6%4%罕见1%罕见罕见罕见罕见KCNQ1KCNE1 11p15.521q22.1JLNS1JLNS2Kv7.1，Mink，IKsKvLQT1IKs罕见罕见1996 20042007-20082110LQT1KCNQ1Iks 亚单位 KCNQ1Iks 亚单位 KCNE1（LQT5）（LQT1）LQT2KCNH2(HERG)KCNE2NCIkr 亚单位LQT6KCNH2（LQT2）LQT3SCN5A-LQT3INaAN

6、KB离子转运基因 Na+ 通道(-) Na+/Ca+ 交换(+) Na+, K+-ATP酶(+) 肌浆网Ca+ 释放通道 (+)ANKB的功能是识别蛋白和保证转运到正确的位置LQT4 发生机制 Ankyrin-B的异常并不影响钙电流密度，但导致胞内钙浓度升高、引起 DAD 或EAD等触发性心律失常。A cardiac arrhythmia syndrome caused by loss of ankyrin-B function.Mohler PJ, Splawski I, Napolitano C, Bottelli G, Sharpe L, Timothy K, Priori SG, Ke

7、ating MT, Bennett V.Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 15;101(24):9137-42. 220-kDa ankyrin-B and mutation locations Yellow box denotes death domain, red box denotes C-terminal domain. B, ECG recordings from European R1788W mutation carrier. Resting ECG and polymorphic ventricular tachycardia induced

8、 by exercise.已发现的突变点膜收缩蛋白LQT4-复杂ECG表现LQT5LQT6LQT7-KCNJ2IK1Cell. 2001 May 18;105(4):511-9. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersens syndrome.Plaster NM, et al1971年提出三主症 低置耳、眼距远、小额 头、第五指弯曲ECG 多型室速，LQT肌肉活检有管状结节( tubular aggregates) 常见于周期性瘫痪病人 LQT7Ander

9、sen syndrome补钾可以纠正AS心律紊乱LQT4和LQT7是否真正的长QT 综合征?室早双向VT明显U波Zhang L，2004LQT4和LQT7是否真正的LQT 综合征?更可能是 LQU综合征张莉等2004(A) 突变： 406位甘氨酸被精氨酸替代 (G406R). (B) 有两个患者的家庭其母亲是突变的嵌合体.(C) 406位甘氨酸在多个物种都是保守区。Ca+通道突变引起的疾病-LQT8:CACNA1CCa+通道突变引起的疾病-LQT8:Timothy Syndrome :多系统异常、发育缺陷面部异常包括：圆脸、鼻梁低平、下巴短、上唇薄 等。手脚并指（趾） QT间期极度延长和2：1

10、 AV阻滞 （左下图） T波电交替 (右下图箭头示) 室速（双向）LQTS9 : 小凹蛋白-3 (Cav-3) Cav-3和钠通道蛋白NaV1.5共同定位于人心肌细胞膜穴样凹陷内，其突变可引起晚钠电流增加和心律失常。 INa编码Na通道 4亚单位的 SCN4B-L179F突变引起LQT10 C：家系图，受累标准 男性QTc440 ms,，女性QTc460 ms。D：DNA 测序图显示第179位的亮氨酸被苯丙氨酸替代。LQT10： L179F-SCN4B A：21个月大的先证，QTc =712 ms，2:1 AV阻滞。B： Holter 示1:1传导，T波电交替 ；引起LQT10的L179F突变

11、钠通道-4亚单位上位置 A：-4亚单位的线性拓扑图。 B. 在不同的物种间L179F序列的保守性比较。 INa编码激酶A锚定蛋白 （Yotiao）的 AKAP9基因上S1570L错义突变引起 LQT11IKs/Yotiao复合物的示意图。 红色箭头所示LQTS相关突变 S1570L 位于靠近CT-BD的位置。 S1570L-Yotiao 明显抑制IKs 通道对cAMP 的功能反应 (引自 Chen L, 等.2007)编码-互生蛋白（syntrophin） 的SNTA1基因突变A390V引起LQT12 SCN5A, SNTA1, nNOS,和PMCA4b组成钠通道大分子复合物的示意图。A390

12、V突变通过干扰PMCA4b与复合物的连接释放nNOS抑制，引起SCN5A的S-亚硝基化，导致晚钠电流的增加，最终引起QT间期延长。 INa编码IKAch通道的基因Kir3.4变异引起LQTS13伴房颤IKAchLQT13 IKAch Kir3.44285598053156基因型？CABA605-2AG (D202sp). G 815 A （G272D） IIIIIIaVRaVLaVFV1V2V3V4V5V6BJune22 2009 Sept.26 2010IIIIIIaVRaVLaVFV1V2V3V4V5V6AOct.17 2008 June22 2009 Sept.26 2010IIIIII

13、aVRaVLaVFV1V2V3V4V5V6BJuly4 2009Sept.22 2006 Aug.9 2010IIIIIIaVRaVLaVFV1V2V3V4V5V6ARWS: 16-y-o femaleJLNS: 46-y-o maleCBC574T (R192C) G569A (R190Q) G1032A (344sp)Mar.9 2010 Aug.2 2010IIIIIIaVRaVLaVFV1V2V3V4V5V6AB1117-1118ins86(A372fs+9X) 1319 delT(V439fs+25X ) AB HERG基因模型显示内孔道氨基酸和药物偶联部位，左侧为关闭状态，右侧为开放状态。药物偶联部位：Val625（紫色）; Ser624（褐色）;Thr623