组合型人工肾与尿毒症课件

1、组合型人工肾与尿毒症组合型人工肾与尿毒症课件我国肾衰病人替代治疗人数我国肾衰病人替代治疗人数尿毒症毒素与血液透析并发症Piorry、Heritier尿毒症概念1840年200余种毒素尿毒症症状机体代谢紊乱细胞与组织器官结构损伤与功能失常尿毒症毒素与血液透析并发症Piorry、尿毒症概念1840 尿毒症毒素小分子水溶性溶质与蛋白质结合的小分子化合物中分子物质蛋白质类尿毒症毒素 尿毒症毒素小分子水1、尿毒症患者浓度水平明显高于正常人 2、有明确的理化性质与分子结构3、与特异的尿毒症症征明确相关 4、可在动物模型再现尿毒症症征或组织细 胞损伤现象5、清除该物质时可减轻或缓解尿毒症症状尿毒症毒素的特征

2、1、尿毒症患者浓度水平明显高于正常人 尿毒症毒素的特征分子量约9000D，存在四种不同形式1、全段PTH （iPTH）2、氨基末端PTH （N-PTH） 3、中间段PTH （M-PTH） 4、羧基末端PTH （C-PTH） 其中1、2两种形式为活性状态甲状旁腺素（PTH）分子量约9000D，存在四种不同形式甲状旁腺素（PTH）PTH破坏机体免疫防御功能:1、增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放 2、抑制白细胞化学趋化现象 3、抑制单核细胞吞噬过程4、损伤淋巴细胞功能，加速细胞衰老 5、增加ESRD患者的感染率与死亡率甲状旁腺素（PTH）PTH破坏机体免疫防御功能:甲状旁腺素（PTH）PTH致皮肤瘙痒

3、:1、引起高钙血症、皮肤转移性钙化2、刺激皮肤肥大细胞释放组织胺 3、神经末梢能量代谢异常致脱髓鞘4、细胞内外离子失衡甲状旁腺素（PTH）PTH致皮肤瘙痒:甲状旁腺素（PTH）PTH诱导或恶化肾性贫血:1、抑制红细胞生成过程2、阻断促红细胞生成素的生物效应3、增加红细胞脆性，缩短红细胞寿命甲状旁腺素（PTH）PTH诱导或恶化肾性贫血:甲状旁腺素（PTH）PTH清除减少高磷血症低钙血症1,25（OH）2D3不足 肾功能衰竭合成过多生理状态下，PTH可作用于体内多种靶组织、靶器官 多种组织器官的功能紊乱与组织损伤软组织钙化 钙化防御 心血管功能异常 肾性骨病 神经系统功能紊乱 胰岛素抵抗和高血糖症

4、 高甘油三酯血症 免疫功能受损 骨髓纤维化和骨硬化症 皮肤瘙痒 性功能障碍 甲状旁腺素（PTH）PTH清除减少高磷血症肾功能衰竭合成过多生理状态下，PTH可 2-微球蛋白 透析相关性淀粉样变是长期血液透析患者常见而严重的致残性并发症，主要表现为关节和关节周围骨组织的淀粉样物沉积。 年龄和透析时间是其高危因素，有报道称透析超过10年的患者有65出现病理或放射学改变，20年以上者的发病率达100。 2-微球蛋白 透析相关性淀 2-微球蛋白 2M是由100个氨基酸组成的多肽链，相对分子质量为11800，几乎表达于所有有核细胞，2M淀粉样变的发病机制目前仍不甚明了，沉积纤维中主要包括2M、血清淀粉样P

5、成份、蛋白聚糖等。 2-微球蛋白 2M是由10 2-微球蛋白 2M的AGEs修饰被认为是2M淀粉样变发病的重要因素，但所起的具体作用尚不清楚。AGEs-2M与其受体结合，可加强单核细胞的趋化和激活，分泌细胞因子促进滑膜细胞的胶原合成、破骨细胞的骨吸收而对淀粉样变的骨关节炎起作用。 2-微球蛋白 2M的AG 2-微球蛋白 2M淀粉样变可发生在全身各部位，包括骨关节、滑膜、肌肉、肌腱以及内脏等，引起相应症状。 主要表现于骨骼、肌肉系统，内脏累及较少，发生亦晚，可能与缺少足够的相应组织活检病理有关。 2-微球蛋白 2M淀粉样 2-微球蛋白 早期2M沉淀于软骨的表面，中期累及滑漠和关节囊，后期2M沉淀

6、周围出现巨噬单核细胞的积聚。 2-微球蛋白 早期2M沉 2-微球蛋白 腕管综合征是2M淀粉样变的早期特征性表现，透析35年即可出现，随透析年数增多其发生率增高，15年后可达100 骨关节病变:慢性关节疼痛是2M淀粉样变的主要症状，疼痛也于夜间或透析时加重。肩关节最早受累且最常见，发生率在透析5年时为3434，13-19年后可达100 2-微球蛋白 腕管综合征是 2-微球蛋白 通常认为透析10年以上的患者，2M淀粉样变不再局限于骨骼肌肉系统，淀粉样物质可沉积于全身血管壁和间质。 少数患者可表现出腹泻、消化道出血、溃疡穿孔、巨舌症、肺动脉高压、心力衰竭、心瓣膜病等症状。 2-微球蛋白 通常认为透析

7、1 AGE分子量多数小于10KD，是蛋白质的氨基组、脂质和脂蛋白非酶糖基化反应的终产物，反应早期产物仍有可逆性，而晚期产物则较稳定，失去可逆性。糖基化终末产物 AGE分子量多数小于10KD，是蛋白质的氨基组、脂质1、诱导细胞因子表达 2、调节多形核白细胞功能3、诱导多形核白细胞凋亡4、诱导化学趋化反应5、增加葡萄糖摄取过程6、损伤腹膜结构与功能7、蛋白修饰作用，如修饰2M 糖基化终末产物1、诱导细胞因子表达 糖基化终末产物1、AGE产生过多2、肾清除能力低3、血透清除少糖基化终末产物AGE蓄积心血管并发症免疫损害相关淀粉样变性骨关节损害氧化应急损害血脂异常加速性动脉硬化腹膜损伤与硬化1、AGE

8、产生过多糖基化终末产物A心血管并发症 中性粒细胞产生氧化物增多，或氧化物的清除减少，均可导致AOPP增加 AOPP的积聚可反映尿毒症时清除受损伤蛋白的能力下降 高分子量的AOPP为600KD，是蛋白质的集合体;低分子量的AOPP为80KD左右，白蛋白是其主要成分。终末氧化蛋白产物 中性粒细胞产生氧化物增多，或氧化物的清除减少，均可导1、AOPP是一组“奇特”的毒素和前炎症介 质，可引起免疫紊乱、炎症损伤及氧化 应激损伤 2、对内皮细胞具有多种生物学效应，包括 增殖、调亡、黏附分子和趋化因子表达3、动脉粥样硬化，心血管并发症终末氧化蛋白产物1、AOPP是一组“奇特”的毒素和前炎症介终末氧化蛋白产

9、物同型半胱氨酸是一种具有毒性的非蛋白质合成性含硫氨基酸，它是在蛋白质分解代谢过程形成的中间产物（分子量135D）同型半胱氨酸发生再甲基化而形成蛋氨酸发生转硫反应而形成半胱氨酸 同型半胱氨酸同型半胱氨酸是一种具有毒性的非蛋白质合成性含硫氨基酸，它是在 高Hcy血症是心血管疾病的一个独立的危险因素，随着血中Hcy水平增高，颈动脉狭窄、颈动脉内膜增厚、冠状动脉疾病、心肌梗塞和深静脉血栓的发病率升高 同型半胱氨酸 高Hcy血症是心血管疾病的一个独立的危险因素，随着血Hcy致血管疾病的机制:1、引起内皮产生的松弛因子(NO)减少2、刺激平滑肌细胞增殖3、增加血栓调节素表达4、增加蛋白酶C的活性5、抑制内

10、皮细胞生长等作用有关6、使低密度脂蛋白氧化促进动脉硬化 同型半胱氨酸Hcy致血管疾病的机制: 同型半胱 同型半胱氨酸随访时间无事件生存机率同型半胱氨酸水平与生存率关系图同型半胱氨酸水平每升高1mmol/L,尿毒症患者心血管并发症的危险性将上升1% 同型半胱氨酸随访时ADMA的分子量202D内源性NO合成酶抑制剂，抑制NO合成ESRD患者高血压原因之一参与动脉粥样硬化的形成过程诱导大脑血管收缩抑制乙酰胆碱诱导的血管舒张作用非称性二甲基精氨酸ADMA的分子量202D非称性二甲基精氨酸 由肥胖基因编码，脂肪细胞分泌的激素样细胞因子，属于IL6细胞因子家族，结构上与IL - 6非常相似，由167个氨基

11、酸组成，分子量16000D 瘦素通过其受体发挥作用，受体主要表达于下丘脑，在肺、肾、脂肪组织、内皮组织、单核血细胞、胃、骨骼肌、肝、胰岛、胎盘等部位也有少量表达瘦 素 由肥胖基因编码，脂肪细胞分泌的激素样细胞因子，属于I Leptin营养不良高脂血症心血管并发症免疫异常胰岛素抵抗高胰岛素血症 CRP TNF- IL-1CKD排泄障碍清除合成瘦 素 Leptin营养高脂心血管免疫胰岛素高胰岛素血症CKD清 一大类主要由免疫细胞和相关细胞产生的高活性、多功能小分子蛋白质，分子量一般在十几几十KD 在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用。细胞因子 一大类主要由免疫细胞和相关细

12、胞产生的高活性、多功能小一般分为六类:白细胞介素(IL) 干扰素(IFN)集落刺激因子(CSF) 肿瘤坏死因子(TNF)生长因子(GF) 趋化因子(CK)细胞因子一般分为六类:细胞因子1、CKD时内外环境的改变可促使应激反应 发生，细胞因子随之释放增多2、清除细胞因子能力降低，体内炎症物 质蓄积可引起炎症反应3、各种CKD疾病发生过程中，均存在机体 免疫功能异常并自始至终都伴随着炎 性因子的异常表达细胞因子1、CKD时内外环境的改变可促使应激反应细胞因子4、疾病状态下产生的其他各种内外致病 因子的积聚如AGEs、AOPP等可触发体 内的免疫应答，诱发炎症状态5、CKD存在的氧化应激反应激活外周

13、血 单核细胞，产生一系列炎症介质，导 致微炎症状态的发生6、感染诱导炎症反应细胞因子4、疾病状态下产生的其他各种内外致病细胞因子7、透析液被污染，激活单核细胞释放多 种细胞因子;8、透析膜生物相容性差激活补体成分， 促进单核巨噬细胞产生细胞因子， 刺激肝脏合成急性期反应蛋白;9、透析膜通透性高时，透析液内细菌产 物可通过透析膜反渗入血；细胞因子7、透析液被污染，激活单核细胞释放多细胞因子并发症累及全身所有系统器官1、微炎症状态2、心血管并发症3、促红细胞生成素抵抗4、食欲不振，营养不良5、低白蛋白血症细胞因子并发症累及全身所有系统器官细胞因子名 称分子量生物活性粒细胞抑制蛋白（GIP-）28K

14、D抑制免疫细胞活性粒细胞抑制蛋白（GIP-）9.5KD趋化抑制蛋白（CIP）8.5KD中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白（DIP-）14.4KD中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白（DIP-）24KD其他毒素名 称分子量生物活性粒细胞抑制蛋白（GIP-）28尿毒症毒素名称主要相关并发症甲状旁腺激素PTH肾性骨病，异位钙化 2微球蛋白淀粉样变及腕管综合症瘦素营养不良氧化蛋白产物动脉粥样硬化终末期糖基化产物淀粉样变及动脉粥样硬化同型半胱氨酸心血管并发症肾素、血管紧张素顽固性高血压白细胞介素1，6全身微炎症状态甲酚、对甲酚肝细胞毒性吲哚肾小球硬化马尿酸胰岛素抵抗、糖耐量异常尿毒症毒素与并发症尿毒症毒素名称主要相关并发症甲

15、状旁腺激素PTH肾性骨病，异位心律失常高血压尿毒症性心肌、心包炎 冠心病23456心血管并发症转移性心血管钙化 尿毒症心血管并发症心力衰竭1心律失常高血压尿毒症性心肌、心包炎 冠心病23456心血管并AGEs与心血管并发症1、与胶原及其它结构蛋白产生交联反应，胶原刚 性增强动脉管壁顺应性降低2、基化的胶原在血管壁上形成网状结构，通过共 价捕获LDL动脉粥样硬化3、诱导单核细胞释放多种因子血管组织增殖4、消耗NO，使依赖NO血管扩张机制受损血管张 力改变，血管功能异常AGEs与心血管并发症1、与胶原及其它结构蛋白产生交联反应，细胞因子与心血管并发症1、直接启动炎性级联反应2、诱导内皮细胞损伤、凋

16、亡、血栓形成3、抑制心肌细胞正性肌力4、诱导动脉粥样硬化5、诱导冠心病甚至急性心肌梗死6、诱导高血压 细胞因子与心血管并发症1、直接启动炎性级联反应CRP与心血管并发症 CRP通过多重机制参与动脉粥样硬化所致心脑血管疾病的发生: 1、与VLDL结合，促进LP聚集，损伤血管 2、与受损细胞结合活化补体系统 3、低蛋白血症、营养不良等间接效应CRP与心血管并发症 CRP通过多重机制参与动脉粥样PTH与心血管并发症抑制心肌收缩诱导心肌纤维化和心肌细胞损伤、凋亡心室扩张、心室肥厚，继而发生心衰引起心肌和冠状动脉钙盐沉着中层动脉钙化诱导高血压PTH与心血管并发症抑制心肌收缩Hcy与心血管并发症1、移植N

17、O致血管张力增高2、促进动脉粥样硬化3、增加血栓调节素表达4、诱导高血压5、抑制内皮细胞生长6、动脉狭窄，动脉内膜增厚冠心病7、诱导血栓形成Hcy与心血管并发症1、移植NO致血管张力增高 重视维持性血液透析并发症 西安，9名不堪忍受长期透析带来的身心双重 折磨而集体投书媒体要求实施安乐死的病人 重视维持性血液透析并发症 西安，9名不堪忍受 “组合型人工肾”概念的提出 2004年10月26日，加拿大麦吉尔大学张明瑞教授在深圳大学国际会议厅作的“世界血液灌流的现状和新技术”学术报告中提出了: 组合型人工肾(HD+HP) “组合型人工肾”概念的提出 2004年10月26日组合型人工肾 血液透析联合血

18、液灌流，优势互补，全面清除终末期肾病的代谢产物、毒物、致病因子以及调节水、电解质平衡，从而达到内环境的平衡。组合型人工肾 血液透析联合血液灌流，优势互补，全面清除终末 王质刚，血液净化学（第二版） 2003年9月 P360-3611、HDHP联合治疗可缩短患者总的治疗时 间，提高其生活质量及生存率; 2、长期HDHP联合治疗能改善神经传导速 度，减轻瘙痒和缓解心包炎，并可治疗 周围神经病变，改善高凝状态；3、HD+HP联合治疗还能明显缩短尿毒症心 包炎的恢复时间，减少透析次数； 组合型人工肾的临床意义 王质刚，血液净化学（第二版） 2003年9月 P陈香美 初启江 不同血液净化方式对蛋白结合毒

19、素的清除作用中国血液净化2005年11月第4卷第11期清除物/方式 清除方式 小分子毒素 蛋白结合毒素 中大分子毒素低流量透析 弥散 高 无 低至无高流量透析 弥散 中到高 低 低血液滤过 对流 中到高 低 低血液透析滤过 弥散对流 高 低 稍高血液灌流 吸附 不一 高 高透析灌流 弥散吸附 高 高 高生物人工肾 弥散对流代谢 高 待研究 高尿毒症毒素的清除效率的比较陈香美 初启江 不同血液净化方式对蛋白结合毒素的清除作用组合型人工肾的治疗方案 治疗原则:预防为主 治疗为辅 中大分子毒素、蛋白结合毒素的致病作用是一个长期蓄积的结果，引起的并发症普遍在35年左右发生，故对尿毒症相关的中大分子毒素

20、、蛋白结合毒素宜早期进行干预以延缓并发症的发生、改善预后。组合型人工肾的治疗方案 治疗原则:预防为主 治常规治疗方案 使用的第一个月每周治疗一次,持续一 个月后每两个星期治疗一次，待病情得 到完全控制后可改为维持治疗方案适应症 透析年数较长,出现并发症(皮肤瘙痒、 周围神经病变等)的患者组合型人工肾的治疗方案常规治疗方案组合型人工肾的治疗方案维持治疗方案 每两到四个星期治疗一次 适应症 1、透析年数比较短,并发症比较轻微。 2、预防中分子毒素、蛋白结合毒素蓄 积的治疗 3、经冲击治疗、常规治疗后病情已稳定 的维持性治疗。 组合型人工肾的治疗方案维持治疗方案组合型人工肾的治疗方案冲击治疗方案 使

21、用的第一个月每周治疗23次,待病情得 到控制后改为常规治疗方案适应症 1、皮肤瘙痒特别明显，体内PTH水平很高 的患者，或者是并发症较严重的病人 2、实现常规治疗疗效不显的患者组合型人工肾的治疗方案冲击治疗方案组合型人工肾的治疗方案树脂吸附对尿毒症中分子物质 清除的临床观察树脂吸附对尿毒症中分子物质 清除的临床观察对象和方法男18人，女12人，年龄4266岁采用交叉对照试验，随机分为两组1、组合人工肾组（15例）:采用吸附器 与透析器串联作单次吸附-透析治疗2、对照组（15例）：单纯血液透析 间隔2周后两组交换治疗对象和方法男18人，女12人，年龄4266岁观察指标1 中分子物质(总含量):采

22、用Taspnah氏 紫外吸收法2 血常规：RBC、WBC、PT3 血生化：BUN、Cr、ALB、IG、K+、 Na+、Cl-、Ca+ 4 血压5 其它：如不良反应观察指标1 中分子物质(总含量):采用Taspnah氏 Hemoperfusion-hemodialysis Hemodialysis P 3)Substance1) Pre-treatment Post-treatment Pre-treatment Post-treatmentMMS(U/dL) 420.865.0 280.343.4 423.7 85.6 357.572.2 0.05c(Cr)/(mmolL-1) 769.225

23、1.4 373.992.2 850.4151.2 376.893.5 0.05p(albumin)/(gL-1) 403.0 45.14.52） 40.4 2.4 44.3 3.52）0.05p(globulin)/(gL-1) 28.65.4 36.26.12） 29.64.6 34.53.72） 0.05p(SBP)/kPa 21.22.6 21.62.8 21.22.6 21.92.3 0.05p(DBP)/kPa 12.51.5 12.81.7 12.41.3 12.81.1 0.05n(RBC)/(1012L-1) 2.7 0.8 3.1 0.92) 3.2 0.8 3.70.72) 0.05 p(Hb)/(gL-1) 75.817.9 91.123.22) 88.617.5 101