双相障碍诊断以及治疗进展

1、关于双相障碍诊断及治疗进展第1页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四2022/10/82内容临床研究进展治疗指南解读第2页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四3亚症状躁狂(轻躁狂或情绪高涨) 躁狂抑郁躁狂无症状发作期亚症状抑郁(情绪恶劣)轻躁狂-3-Judd LL,et al.Arch Gen Psychiatry.2002;59( 6):530-7. APA Diagnostic and statistical manual of mental disorder, 1994; Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2

2、000)双相障碍(BPD)的概念躁狂/轻躁狂发作与抑郁发作反复间歇交替或循环发作为病程表现的心境障碍未经治疗的BPD症状呈多维度性特点第3页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四DSM-IV和DSM-5中双相障碍诊断目录的变化4DSM-IV-TR心境障碍双相障碍双相I型双相II型环性心境非特异性双相障碍抑郁障碍DSM-5双相障碍双相I型双相II型环性心境物质所致双相障碍躯体疾病导致双相障碍其它特定的双相障碍抑郁障碍DSM-5中将双相障碍从心境障碍中独立出来，单独作为一个章节。第4页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四5DSM-IV存在的问题很多患者被划分到NOS类

3、别中；很多患者存在共病的问题；人为划为导致就新类别的疾病出现；不是基于客观证据划分诊断类别，缺乏科学性。DSM-IV采用类别模式（category diagnosis）划分诊断，不同诊断的分界很清晰第5页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四2022/10/86Thomas et al., 2005; Kerry et al., 2007; Phillips et al., 2012 现有很多神经科学研究证据已经揭示：双相障碍是一类复杂机制的脑病.有强烈需要，将神经科学的研究发现转化到精神疾病诊断分类依据、和个体化治疗系统的依据中，解释疾病的病因及病理过程。基于神经科学研究的精神

4、疾病循证诊治第6页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四77DSM-5的修订原则 临床应用最优化 以研究证据为指导 保持前版本的连续性 在DSM-IV与DSM-5之间的变更程度方面避 免存在制约因素第7页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四8诊断标准A（DSM-5）：躁狂和轻躁狂定义的修订有一段明显异常并且持续的心境高涨或易激 惹和活动和精力增加 作为躁狂和轻躁狂的核心症状，活动或精力 的持续增加愈发突出 症状清单（诊断标准B）基本上没有改变Reprinted with permission from the Diagnostic and Statistical

5、Manual of Mental Disorders, Fifth Edition,(Copyright(c)2013). American Psychiatry Association.All rights reserved.第8页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四99关于此修订的讨论过程 许多观察性的研究发现，活动/精力增加至少与情绪增高在判断双相躁狂或轻躁狂发作时同等重要；与双相相关的早期因素分析中，活动/精力增加与双相密切相关：Bauer et al, 1999; Benazzi/Akiskal, 2003;Hantouche, Angst et al, 2003;

6、Benazzi, 2004. 关于诊断标准A中情绪重要性的质疑逐渐增多 Stanley BTN和STEP-BD研究的数据分析： 1. BTN:发现在具有情绪高涨症状的患者中，活动/精力增加的症状增加了18倍（比值比） 2. STEP-BD: 更高的比值比为27 有趣的是，易激惹对活动/精力的增加预测作用并不大比值比为2.6第9页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四1010双相障碍核心症状总症状数目的关系Angst J. Gamma A., et al. Diagnostic criteria for bipolar ity based on an international s

7、ample of 5635 patients with DSM-4 major depressive episodes. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2012; 262: 3-11.BRIDGE* ：*Bipolar Disorders: Improving Diagnosis, Guidance and Education第10页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四11DSM 5的立意 使用一个特征来表示同时存在相反的两极症状 适用于同时存在抑郁发作和躁狂发作 适用于在一定情况下，单相和双相的终生诊断第11页，共49页，2022年，5月

8、20日，7点5分，星期四2022/10/812双相障碍的影像学研究证据双相障碍的关键神经系统： 情绪加工与管理环路-以杏仁核（情绪感知）-前额叶（情绪管理）为中心的环路。该环路的活动与连接发生改变，可能是双相障碍情绪加工紊乱的基础。 奖惩系统：主要包括腹外侧前额叶、眶额、腹侧纹状体。Phillips et al., Am J Psychiatry. 2014, in press第12页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四2022/10/813Hulvershorn et al., Biol Psychiatry. 2012, 71(7):603-10.面部表情识别时，双相障碍患

9、者在抑郁、躁狂与稳定期时均出现了杏仁核区域过强的激活。第13页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四2022/10/814Lawrence et al., Biol Psychiatry. 2004, 55(6):578-87.愉悦表情刺激下，双相障碍患者较单相抑郁患者与健康对照出现了更强的皮层下与腹侧前额叶皮层区域的激活。第14页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四2022/10/815内容临床研究进展治疗指南解读第15页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四16双相治疗的挑战性为精神疾病中治疗最复杂有效心境稳定剂为基础治疗药物所有的精神药物（除兴

10、奋剂）均被用于双相障碍治疗某些非精神药物的增效剂抗抑郁剂的慎用及使用技巧治疗结果的双面性：有效、恶化第16页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四17* p 0.001 p 0.05Zurich Cohort，n=4061959-1997未治疗 vs. 治疗的死亡率比较: F Angst et al, Journal of Affective Disorders 68 (2002) 167181双相障碍治疗的必要性第17页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四2022/10/818双相障碍的治疗目标分期治疗目标治疗时间急性期控制症状缩短病程预防复燃或恶化6-8周巩固

11、期防止症状复燃促使社会功能恢复抑郁：4-6月躁狂：2-3月维持期防止复发维持良好社会功能提高患者生活质量2-3年中国双相障碍防治指南第18页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四19美国FDA批准的躁狂治疗药物年代药物附加适应证1970锂盐维持治疗1973氯丙嗪无1994双丙戊酸盐无2000奥氮平辅助、混合发作、激惹、维持治疗2003利培酮辅助、混合发作2004喹硫平辅助2004齐哌西酮伴有或不伴精神病的混合发作2004阿立哌唑混合发作、维持治疗2004卡马西平混合发作第19页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四20数据来源：http:; http: ; Http

12、: www.pmda.go.jp english非典型抗精神病药治疗双相型障碍注册信息注册信息双相障碍I型躁狂发作双相障碍抑郁发作双相I型混合发作双相I型维持治疗奥氮平CFDA（中国）FDA（美国）OFCPMDA（日本）喹硫平CFDAFDA利培酮CFDAFDA阿立哌唑CFDAFDA齐拉西酮CFDAFDA氨磺必利CFDAFDA美国未上市氯氮平CFDAFDA第20页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四21荟萃分析或重复双盲(DB), 包含一个安慰剂组的随机对照试验 (RCT)1级证据至少一项DB-RCT, 包含安慰剂或活性药物对照组2级证据前瞻性非对照试验, 包含有10个或更多的受

13、试者3级证据轶事报道或专家意见4级证据指南推荐标准的制定原则1级和2级 的证据+临床支持, 用于疗效和安全性评价一线3级或以上的证据+临床支持, 用于疗效和安全性评价4级或以上证据+临床支持, 用于疗效和安全性评价1级或2级证据, 但缺乏疗效不推荐二线三线Yatham LN, et al., Bipolar Disorder, 2013 Feb;15(1):1-44证据标准推荐治疗第21页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四22急性躁狂发作22评估安全性和功能恢复，选择治疗非药物治疗、非一线药物治疗接受LI或DVP两药联合一线药物治疗两药联合（Li或DVP+AAP）AAPLi或

14、DVP联合AAP或换药至AAP联合Li或DVP或换药成Li或DVP换其中一种两种至其他一线药物换其中一种或两种至其他一线药物考虑再联合一种二、三线药物或换药至二、三线药物或ECT考虑联合其他药物CANMAT Guideline: Update 2013.第22页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四23等级急性躁狂发作推荐药物一线单药：Li、DVP或AAP联合治疗：Li或DVP+AAP二线单药：卡马西平、氟哌啶醇或ECT联合治疗：Li+DVP三线单药：氯丙嗪、氯氮平、奥卡西平、他莫昔芬等联合治疗：Li或DVP+氟哌啶醇、Li+卡马西平等不推荐单药：加巴喷丁、托吡酯、拉莫三嗪等联合

15、治疗：RIS+卡马西平、OLZ+卡马西平推荐药物CANMAT Guideline: Update 2013.第23页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四24已获躁狂治疗适应证的非典型抗精神病药疗效Keck PE, et al. Am J Psychiatry 2003;160:16511658; 2. Sachs G, et al. J Psychopharmacol 2006;20:536546; 3. McIntyre RS, et al. Bipolar Disord 2009;11:673686; 4. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 1

16、999;156:702709;5. Bowden C, et al. J Clin Psychiatry 2005;66:111-121; 6. McIntyre RS, et al. Eur Neuropsychopharmacol2005;15:573585; 7. Khanna S, et al. Br J Psychiatry 2005;187:229234; 8. Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry 2004;161:10571065; 9. Keck PE, et al. Am J Psychiatry 2003;160:741748; 10

17、. Potkin SG, et al. J Clin Psychopharmacol 2005;25:301310.利培酮齐拉西酮有效率(%)安慰剂数据来源于阳性结果的、独立3周、安慰剂对照的非典型抗精神病药治疗双相躁狂研究，不允许交叉研究间的对比新型抗精神病药单药治疗躁狂发作具有良好疗效01020304050607080阿立哌唑阿莫沙平5 5 6 6 4 4 13 3 5 7 6 NNT 奥氮平喹硫平ARI1ARI2ZIP9ZIP10ASN3OLZ4OLZ3QTP5QTP6RIS7RIS8第24页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四25新型抗精神病药与心境稳定剂联合治疗的疗效

18、1. Vieta E, et al. Am J Psychiatry 2008;165:13161325; 2. Tohen M, et al. Arch Gen Psychiatry 2002;59:6269; 3. Sachs G, et al. Bipolar Disord 2004;6:213223 4. Sachs GS, et al. Am J Psychiatry 2002;159:11461154; 5. Yatham LN, et al. Br J Psychiatry 2003;182:141147. 数据来源于阳性结果的、独立的对照的非典型抗精神病药与心境稳定剂联合治疗，

19、用于治疗双相躁狂的研究，不允许交叉研究间的对比50% reduction YMRS total score, except in Sachs et al. 2002, where data refers to patients much improved/very much improved on CGI-ILi = Lithium; Val = valproate ; Carb = carbamazepine ; MS = mood stabilizer安慰剂+心境稳定剂0102030405060708090100阿立哌唑 + Li/Val1终点时的缓解率(%)当非典型抗精神病药联合心境稳定

20、剂时，疗效进一步增加 25% 7 5 5 5 6 NNT奥氮平 + Li/Val2喹硫平 + Li/Val3利培酮 + Li/Val4利培酮 + Li/Val/Carb5第25页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四26奥氮平单药治疗的疗效:各项研究中改善躁狂评分1. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 1999;156(5):702-709. 3. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2002;159(6):1011-1017. 2. Tohen M, et al. Arch Gen Psychiatry 2000;57(

21、9):841-849. 4. Zajecka JM, et al. J Clin Psychiatry 2002;63(12):1148-1155.* Zajecka研究使用源自 SADS-C 的躁狂评分; 其他研究使用YMRS量表评分-16-14-12-10-8-6-4-20p =0.019-10.26*-4.88-14.78 *n=7014.9 mgn=66n=5416.4 mgp0.001-13.36 *-14.8-17.2 -10.39n=12517.4 mgn=602115 mgn=5514.7 mgn=1231401 mg-8.13n=56p=0.028-18躁狂平均分的变化*3

22、周14 周23 周33 周4奥氮平安慰剂丙戊酸钠p=NS改善第26页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四27EMBLEM研究：奥氮平单药vs利培酮单药 治疗双相躁狂/混合发作P=0.574P=0.047EMBLEM是一项前瞻性、多中心、观察性研究，包括14个欧洲国家的3684例躁狂或混合发作的双相患者，研究分为2个阶段急性期12周和维持期24个月；该项研究中比较了奥氮平单药和利培酮单药的疗效治疗6周后，奥氮平组和利培酮组YMRS评分均获得改善，2组间无显著差异治疗6周后，奥氮平组HAMD-5评分改善显著优于利培酮组Novick D, et al. Int Clin Psycho

23、pharmacol 2010;25:257-63.YMRS评分改变第27页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四28奥氮平联合心境稳定剂疗效优于单用心境稳定剂治疗Tohen M et al, Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 62-69.奥氮平+丙戊酸盐/锂盐 Vs. 安慰剂+丙戊酸盐/锂盐(6周)p=0.01p=0.002(天)(YMRS12)奥氮平+丙戊酸盐/锂盐 安慰剂+丙戊酸盐/锂盐第28页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四29荟萃分析：13种药物治疗急性躁狂的疗效 和可接受度比较Lancet.2011 Oct 8;378(97

24、99):1306-15第29页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四30抗躁狂药治疗急性躁狂的疗效和接受度比较：多种疗法荟萃分析背景荟萃分析抗躁狂药的疗效和接受度，分析中既考虑直接比较，也考虑了间接比较方法文献：收集1980年1月1日到2010年11月25日已发表的文献数量：68项随机对照试验（16073例患者）药物：阿立哌唑、阿塞那平、卡马西平、丙戊酸钠、加巴喷丁、氟哌啶醇、拉莫三嗪、锂盐、奥氮平、喹硫平、利培酮、托吡酯及齐拉西酮主要终点指标：3周时躁狂量表评分的平均变化和提前停用所分配治疗的患者数量Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15第30页

25、，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四31共纳入68项RCTs研究，奥氮平研究共17项，循证证据最充分；线的宽度与两种疗法相比较的试验数量成正比，各节点的大小与随机分组的患者人数 （样本量）成正比；Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15第31页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四32奥氮平在YRMS总分改善、脱落率以及有效率都显著优于对照组Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15第32页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四33Lancet.2011 Oct 8;378(9799):130

26、6-15综合评价：奥氮平是治疗双相躁狂的最优选药物之一接受度分级疗效分级第33页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四34双相I型急性抑郁发作评估安全性和功能恢复，选择治疗DVP联合SSRI或BUP,添加或换药至Li、LAM或QUE一线药物治疗LiLAM添加其他一线药物或换药至其他一线药物或替换其中一种或两种药物使用其他可选一线或二线药物取代其中一种或两种药物考虑ECT、三线药物或其他药物OLZ、RIS、ARI或ZIP未用药Li/DVP+SSRI/BUPQUEOLZ+SSRILi+DVP联合SSRI、Li或LAM，换药至Li、LAM或QUECANMAT Guideline: Up

27、date 2013.第34页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四35等级急性抑郁发作推荐药物一线单药：Li、LAM或QUE联合治疗：Li或DVP+SSRI、奥氮平+SSRI、Li+DVP、Li或DVP+BUP二线单药：DVP、鲁拉西酮联合治疗：QUE+SSRI、莫达非尼、Li或DVP+LAM、Li或DVP+鲁拉西酮三线单药：卡马西平、奥氮平、ECT联合治疗：Li+卡马西平、Li+普拉克索、Li或DVP+文拉法辛、Li+MAOI等不推荐单药：加巴喷丁、ARI、ZIP联合治疗：加ZIP、加左乙拉西坦推荐药物CANMAT Guideline: Update 2013.第35页，共49

28、页，2022年，5月20日，7点5分，星期四36双相抑郁治疗选择：系统综述随机对照研究目的：综述双相抑郁治疗效果数据库来源：MEDLINE, EMBASE, , 和 Cochrane 数据库(1993 to July 2008)结果评价指标：MADRS或HAM-D总分减分包括研究：19篇发表文章药物：喹硫平（5），拉莫三嗪（6），帕罗西汀，锂盐，奥氮平，OFC，阿立哌唑， 苯乙肼，双丙戊酸盐结论：与安慰剂相比，并非所有药物治疗双相抑郁都有效 ，拉莫三嗪，帕罗西汀，阿立哌唑和锂盐与安慰剂并无差别 OFC 和喹硫平有最高MADRS减分，喹硫平HAMD减分最高J Clin Psychopharmac

29、ol. 2010 Oct;30(5):579-90第36页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四37荟萃分析: 双相抑郁发作与安慰剂对照的疗效MADRS量表减分意义相关治疗研究-9.5909.59有利于药物治疗有利于安慰剂对照阿立哌唑 5-30 mg/day小计拉莫三嗪 50 mg/day300 小计拉莫三嗪200 mg/day100-400 mg/day小计锂盐 600-1800 mg/day小计l奥氮平 5-20 mg/d 小计l奥氮平 + 氟西汀 6-12/25-50 mg/d小计帕罗西汀 20/40 mg/day小计喹硫平 300 mg/day小计喹硫平 600 mg/d

30、ayThase et al 2006 Calabrese et al 2005McElroy et al 2010 Young et al 2010 小计合计P=0.236P=0.091P=0.089P=0.0245P=0.004P=0.000P=0.554P=0.000P=0.000P=0.000有利于药物有利于安慰剂研究Thase et al 2008 Calabrese et al 1999 Calabrese et al 1999 Calabrese et al 2008 Young et al 2010Tohen et al 2003 Tohen et al 2003 McElroy

31、 et al 2010 Thase et al 2006 Calabrese et al 2005 McElroy et al 2010 Young et al 2010 Suppes et al 2010J Clin Psychopharmacol. 2010 Oct;30(5):579-90第37页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四38奥氮平和OFC治疗双相I型抑郁研究设计：双盲, 8周,随机,对照设置：84个点，13个国家受试者: 833双相I型抑郁患者MADRS评分至少20分干预方法:安慰剂(n=377);奥氮平：5 to 20 mg/d (n=370);OFC, 6

32、/25, 6/50, 或 12/50 mg/d (n=86).主要观察指标:MDRS总分减分重复测定混合效应模型法 （MMRM）Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-88第38页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四39奥氮平、奥氟合剂或安慰剂治疗双相I型抑郁疗效比较ITT; MMRM*P0.001 vs placebo for olanzapine and OFC P0.05 vs olanzapine for OFCOFC, olanzapine-fluoxetine combination*蒙哥马利抑郁量表 总分变化-20-15-

33、10-50876543210周数安慰剂 (n=355)奥氮平 (n=351)奥氟合剂(n=82)* 奥氮平平均剂量9.7 mg/d 奥氟合剂奥氮平的平均剂量7.4 mg/d、氟西汀平均剂量39.3 mg/dArch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-88第39页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四40三组治疗脱落情况Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-88第40页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四41安全性与副作用Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(

34、11):1079-88困卷体重增加食欲增加头痛口干精神紧张神经衰弱失眠腹泻恶心第41页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四42治疗期间出现的躁狂发生率基线时YMRS评分15 和之后任何时间评分15 Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-88有躁狂的患者%024685.7%（n=19）6.7%（n=23）6.4%（n=5）改善奥氮平 （=335）平均标准剂量9.7 mg/d安慰剂 （n=345）奥氮平联合氟西汀 （n = 78）奥氮平的平均标准剂量7.4 mg/d氟西汀的平均标准剂量39.3 mg/d奥氮平安慰剂奥氟合剂第42页，共49页，2022年，5月20日，7点5分，星期四43双相I型维持治疗等级维持治疗推荐药物一线单药：Li、LAM、DVP、AAP联合治疗：Li或DVP+AAP二线单药：卡马西