体外循环后肺损伤和肺保护

1、体外循环后肺损伤和肺庇护【关键词】体外循环；肺损伤；肺庇护;炎性反响;缺血再灌注体外循环extrarprealirulatin,e下心脏手术可诱发满身非熏染性炎性反响，称e后“满身炎性反响综合征(systeiinflaatryrespnsesyndre，sirs)。sirs的早、中期重要病理生理改变为急性肺损伤，亦称为e诱发的肺损伤。随着e技能的进步和对其底子及临床研究的不竭深化，e术后病人肺部并发症的产生率得到很大程度低落；然而e术后肺成效停滞仍旧是一个最常见的临床题目，尤其是在先本性心脏病归并肺高压的婴幼儿身上，严峻者可导致呼吸窘迫综合征ards)和殒命，因此，e中的肺损伤，不停受到人们的

2、严密存眷。怎样制止e术后肺损伤不停是实行和临床研究的热门。现就e后肺损伤的发病机制、临床表示及肺庇护方法举行综述。1发病缘故原由e后肺损伤是满身炎性反响的一部门，因此，凡能引起或加强e下心脏手术炎性反响的因素均是促进e后肺损伤产生生长的缘故原由。重要包罗：e时血液身分与e人工管道的打仗；鱼精卵白拮抗肝素，形成肝素-鱼精卵白复合物可引起炎性反响；缺血-再灌注(i/r)损伤，除了心脏i/r外，在e期间，肺本色的氧合血完全由支气管动脉供给，也易引起差异程度的肺缺血；内毒素血症，由于e期间为非搏动性灌注，肠黏膜供血不敷或缺血而产生肠黏膜成效衰竭、渗出性增长，引起内毒素血症；手术创伤应激；其他等。术前左

3、心室成效差、呼吸困难、急症手术、手术期间产生菌血症或低血压或肺缺血，均是e后促发ards的高危因素。单纯e这一因素很少引起较严峻的肺损伤，只有归并其他肺损伤的高伤害因素，才会引起严峻肺损伤。因此e后肺损伤经常是多缘故原由素的。2发病机制e后肺损伤重要涉及到两个病理生理历程：e引起的非熏染性的sirs；肺i/r损伤。比年研究表现e后肺损伤的产生与补体激活、细胞因子开释、白细胞断绝激活并开释自由基、i/r、血小板激活、微栓形成、一氧化氮等的激活严密相干。下面分述其在e后肺损伤中的机制。2.1补体激活作用补体激活是导致e后肺损伤的始动因素。e期间，血液身分与e管道打仗、肝素-鱼精卵白反响、预充液、麻

4、醉等多种因素使补体通过经典或旁路途径激活。?凝血因子的打仗激活也可激活补体。激活的补体3a、5a具有化学趋化作用，使中性白细胞等在肺部聚拢，并激活中性白细胞，尤其增长内皮细胞黏附分子p-选择素的表达，使中性白细胞与内皮细胞黏附；促进组胺开释、导致血管通透性增高和紧缩平滑肌作用；引发氧自由基的形成和开释，从而引起肺损伤。5a的直接作用和膜打击复合物5b-9对肺内皮细胞、中性白细胞及单核细胞的打击作用可引起肺损伤。3a可以介导中性白细胞激活，但不是e后炎性肺损伤的必需因素。2.2中性粒细胞pn在肺内的聚拢与激活pn在肺内的聚拢与激活是e后肺损伤产生气制的中央环节。pn通过补体及补体非依靠机制激活，

5、激活后增长了与激活的内皮细胞的彼此作用，从而加强pn-内皮细胞的黏赞同pn的聚拢及坏死。选择素(seletin)黏附分子家属介导pn粘着于内皮细胞的起始，继之整合素integrin黏附分子家属d11b/d18与免疫卵白彼此作用，使其易与被激活的内皮细胞形成安稳的结合。黏附的pn通过细胞因子如tnf-、il-6、il-8的作用进一步激活，而产生氧自由基、弹性卵白酶elastase、金属卵白酶(etallprteinase)和髓过氧化酶等，加重内皮细胞、内皮下基质的损伤，从而诱发构造损伤，导致肺通透性改变和肺水增长。除补体外，内毒素、某些细胞因子及i/r也能激活pn，并使pn向肺部聚拢而诱发肺损伤

6、。在e后肺损伤，内毒素血症可与i/r和补体激活配合存在。可见，pn在e后肺损伤的发病机制中具有紧张作用，pn激活、黏附分子上调、pn黏附于肺血管内皮细胞，通过卵白酶及髓过氧化酶造成内皮损伤是e后肺损伤的紧张病理生理步调。2.3细胞因子和炎性介质的作用与e后肺损伤有关的细胞因子重要有il-1il-1、il-6、il-8以及tnf-。单核细胞从肺血管移出至肺构造间隙和肺泡腔，在炎性反响期，这些移出的单核细胞转酿成肺巨噬细胞。肺泡巨噬细胞在急性肺炎性损伤的早期被激活1，排泄吸引中性白细胞的化学趋化物炎性卵白-2和吸引单核细胞的特异性化学趋化物炎性卵白-1。在鼠，肿瘤坏死因子tnf-、il-1、内毒素

7、和i/r均可诱发炎性卵白-1的rna的表达。在人体，e期间，血浆单核细胞化学趋化卵白-1的程度显着升高。e期间或之后，可存在内毒素血症和i/r，也可激活肺巨噬细胞排泄单核细胞和中性白细胞化学趋化因子。il-1是一种内源性的致热源，可激活内皮细胞，诱导一种促凝状态；il-6是急性期反响的一种标识因子，可反响内皮细胞急性炎症的程度；il-8是最强的多形核白细胞和t-淋巴细胞趋化因子，可引起多形核白细胞黏附血管内皮并与细胞外基质卵白结合，加强血管壁的通透性；tnf-作为炎性反响的启动因子，是一种由单核细胞产生的有用力的多肽类细胞因子，是炎性反响中开释最早、最紧张的致炎细胞因子，通过激活巨噬细胞和pn

8、产生氧自由基直接对构造细胞产生粉碎，也可通过刺激内皮细胞表达黏附分子或趋化分子，介导pn引起的炎性损害。正是单核细胞移出肺构造产生的毒性效应，或转酿成新的巨噬细胞而引起肺损伤2。别的，这种损伤效应可被激活的血液中单核细胞和内皮细胞进一步加强。反之，e期间激活单核细胞排泄的细胞因子如tnf-和il-1，又可激活内皮细胞、中性白细胞和巨噬细胞，从而形成恶性循环，进一步加重肺损伤。2.4血小板聚拢e使血小板聚拢成效激活，形成血小板聚合物，此物与纤维卵白吸附，形成微血栓3；别的转流后期血小板在肺部滞留，与白细胞聚拢在一起，阻断肺微循环。血小板聚拢后可开释出5-ht、pg、txa2、adp、血小板-球卵

9、白和血小板因子-4等血管活性物质，直接损伤肺毛细血管膜。此中血小板活化因子paf是一个有用的pn黏附因子表达上调度。2.5一氧化氮nitrixide,nn具有双重作用的特性，可以造成肺损伤4，也大概对肺损伤有庇护作用，重要取决于n合成酶nitrixidesynthase,ns的范例、n开释的动力学及靶细胞对n的生化应答反响。n是一个布局简朴、不不变、有埋伏毒性，可自由通过细胞膜弥散的气体自由基。半衰期很短，仅350s。由左旋精氨酸l-arginine,1-arg在ns作用下合成。n作为一种生物活性介质，到场肺损伤的病理历程：内毒素诱导的肺损伤；氧化剂诱导的肺损伤；免疫性肺损伤。n引起肺损伤的机

10、制：激活肺内的巨噬细胞、pn，可合成大量的n，在有氧或超氧阴离子的条件下，天生具有细胞毒性的产物导致肺损伤。n又能选择性作用于肺循环，扩张肺动脉，低落肺动脉压，进步氧合。2.6微栓的形成e期间血流中微颗粒1580形成的重要原由于：预充液中参加库血，储存3d后其微颗粒增长4倍以上；因心内吸引体系粉碎而产生的微颗粒是别的部位的2.85.1倍；鼓泡型氧合器产生的微颗粒为膜肺的3.2倍；肺超微布局损害与微颗粒的数目、巨细和微循环堵塞时间是非有关。2.7肺i/r损伤肺脏的i/r损伤是引起e相干性肺损伤的始动因素。e历程中，肺循环处于停滞状态，此时肺脏重要由支气管动脉供血，肺构造处于相对缺血状态。心脏复跳

11、后，肺循环开放，肺构造得到再灌注，此时肺构造就存在i/r损伤的病理生理历程：i/r导致内皮细胞开释氧自由基激活pn、补体、诱导细胞因子合成，pn通过d11b/d18与内皮细胞精细毗连，开释氧自由基，使毛细血管内皮细胞肿胀，管腔变窄，乃至壅闭；白细胞和血小板聚拢，开释炎症活性物质，使细胞内线粒体、内质网水肿，细胞代谢失调，导致细胞膜破碎，细胞殒命，导致构造损伤5-6。表示为肺血管通透性增长、肺血管阻力增长和肺动脉高压等。3临床表示肺血管屏蔽损害是急性肺损伤的最早表示之一7。e后肺损伤程度变异很大，从略微肺损伤，到严峻的ards：肺构造间隙和肺泡水肿、大量中性白细胞浸润、上皮损害，敏捷产生肺纤维化

12、，导致气体互换停滞和举行性低氧血症。4防范和治疗e心脏手术后肺损伤与机体对e的满身炎性反响有关。这种炎性反响的强度和一连时间受防范性抗炎药物应用、预充液成份、氧合器种类、机器过滤、e期间温度、灌注流量8以及补体激活诸多因素影响。因此，公正的防范和治疗要领是通过按捺种种差异炎性介质的排泄和成效，以低落肺损伤程度；通过选择性地按捺或加强其成效，来调控炎性反响历程。4.1缺血预处置惩罚和肺灌注缺血预处置惩罚是指预先短暂i/r后进步构造对随后一连缺血的耐受性。缺血预处置惩罚的庇护作用在时间上呈两个不一连的时相变革，即早期庇护和耽误庇护。腺苷受体、1受体激活使g卵白活化是启动早期庇护作用的重要环节。预处

13、置惩罚后约24h出现耽误庇护，与影响基因表达及合成抗氧化酶、ns、热休克卵白等新的卵白质有关。e中的肺灌注是如今实行和临床研究的热门，e中含氧血一连肺动脉灌注可减轻肺损伤，此要领制止肺i/r损伤而到达肺庇护的目的6,9。4.2e装置的革新由于血液与异物外貌打仗可导致e后的sirs。因此革新e中的氧合器及管道的质料，增长其生物相容性应当是一种行之有用的防范要领。由于鼓泡式氧合器气血直接打仗会引起更严峻的补体激活和肺部白细胞积累，以是如今一样平常主张利用膜式氧合器取代鼓泡式氧合器。随着生物医学工程技能的生长，已能对氧合器和管道内壁作肝素化涂层处置惩罚，这类质料可增高环路的构造相容性,削弱机体炎症反

14、响，减轻其对凝血成效的影响，减轻e促发的粘附分子变革，淘汰补体激活，低落细胞因子程度，削弱循环中白细胞及血小板落落程度。肝素涂抹e管道，可显着改进肺成效，增长动脉血氧分压，低落肺血管阻力和增长肺顺应性10。4.3抗白细胞疗法e期撤除白细胞有益于肺成效11-12。只管有些抵牾的研究效果，但大多数研究均证明，在动物和人e期间撤除白细胞可改进术后早期肺成效。然而白细胞具有紧张的免疫成效，在人体e时撤除白细胞，易引发熏染，从而限定其在临床上的应用。4.4卵白酶按捺剂激活的中性白细胞开释硬性卵白酶、基质金属卵白酶，是造成肺构造粉碎的紧张介质。抑肽酶(aprtinin)是一种非特异性丝氨酸卵白酶按捺剂，具

15、有庇护血小板、淘汰e术中及术后出血以及按捺某些炎性细胞因子如tnf、il等的作用，可拮抗包罗激肽开释酶、纤溶酶等多种体内卵白酶，淘汰炎性细胞因子的开释、pn黏附受体的上调、激肽开释酶和补体诱发的pn激活及弹性卵白酶从活化pn的开释,淘汰与e相干的炎性反响，并有淘汰术后出血的作用13。乌司他丁ulinastatin是一种酸性糖卵白，属kunitz型广谱高效的卵白酶按捺剂。通过按捺葡萄糖醛酸酶活性和粒细胞弹性卵白酶gel含量的升高以及纤维毗连卵白fn含量的落落到达在e期间对病人机体的必然的庇护作用。具有不变溶酶体膜、按捺溶酶体酶及炎性介质的开释等作用；按捺tnf-的产生，低落血清中tnf-的浓度，

16、可以防范断绝于肺脏的pn激活，以免产生弹性卵白酶，造成肺构造的损伤；可进步sd的活性，进步其扫除氧自由基的本领14。4.5应用按捺炎性反响的药物介质按捺剂；抗黏附分子抗体；己酮可可碱pentxfylline；自由基扫除剂；非类固醇抗炎药物nsaids可按捺环氧合酶，淘汰txa2、pgi2的合成，进而淘汰血小板堆积、白细胞溶酶体酶和氧自由基的产生15。糖皮质激素：具有按捺补体激活；按捺补体诱导的中性粒细胞堆积；按捺巨噬细胞产生tnf；按捺游离脂肪酸的产生等成效。体外循环预充糖皮质激素，能低落il-6、il-8、tnf-、d-hb、白三烯4等炎症介质的开释1,16。肺外貌活性物质pulnarysu

17、rfatant,ps由肺泡型细胞合身排泄的脂质卵白质复合物。到场肺泡外貌活性物质的形成和代谢，维持磷脂单分子层的不变；制止血浆卵白进入肺泡腔；调治局部免疫和炎症反响，在肺脏抗熏染中起到紧张作用。但利用外源性肺外貌活性物质治疗e术后肺损伤如今仍处于临床试验阶段。n是一种内皮劈头的自由基性子的气体，无论体内天生或外源性n的效应和代谢重要在肺内举行。n能按捺白细胞对内皮细胞的黏附，低落血管告急性。e术中一连应用40pp的n可显着按捺术中pn的呼吸发作成效，淘汰pn在外周构造的集聚，增长循环血中pn计数，到达减轻e术后肺损伤的目的。前线腺素e1pge1和i2prstaglandini2,pgi2具有扩

18、张血管、按捺白细胞和血小板聚拢、细胞庇护不变细胞膜；扫除自由基；增长局部血流作用，改进红细胞变形性及淘汰e满身炎性反响等作用；可低落肺动脉压，升高i、pv2，显着改进右室成效，但pgi2也可致低血压和出血。溶栓剂thrblytis:构造纤溶酶无激活物和尿激酶；alitrine是一种胡椒嗪衍生物，它可进步壅闭性肺疾病患者的pa2,低落pa2；腺苷是一种内源性血管扩张剂，可选择性扩张肺血管，低落肺损伤的产生率。4.6麻醉药的选择异丙酚prpfl是自由基扫除剂，具有雷同维生素e的膜巯基庇护作用。可按捺tnf-、il-8的合成，淘汰pn在肺内的浸润及活化17；增长sd的活性；具有抗氧化作用，可按捺pn

19、呼吸发作，低落活性氧产量，按捺pn的超化和吞噬作用。并可敏捷积蓄在生物膜上，能加强抗氧化的构造防范，低落构造耗氧，按捺脂质过氧化反响。尼卡地平是一种二羟吡啶类的钙通道阻断剂，具有抗缺血，防范细胞内钙超载以及抗氧自由基损伤的作用。其抗炎作用大概是继发于其抗缺血作用。e前赐与尼卡地平0.02g/kg，可有用防范腔静脉开放后5inpn在肺内的滞留，防范了由于缺血而导致的肺血管内皮细胞外貌黏附分子的表达以及按捺细胞内黄嘌呤复原酶xd向黄嘌呤氧化酶xd的转化，到达防范e下肺i/r损伤所致的肺成效损害。比年研究提出了液体通气。有部门液体通气plv和全液体通气tlv两种方法。部门液体通气partialliq

20、uidventilatin,plv以氟碳化合物pf为前言的，可显着改进肺气体互换，增长肺的顺应性，有用低落肺内分流，升高pa2,改进肺氧合。pf是一种具有高氧和高二氧化碳溶解量的低张力、高密度的脂溶性液体，可淘汰肺损伤时中性粒细胞、巨噬细胞在肺内的聚拢，淘汰它们开释的炎性细胞因子。4.8血液稀释可低落血液粘度，改进微循环的淤滞状态，冲走积蓄在肺构造内的自由基和嵌塞在缺血局部毛细血管内聚拢的白细胞，儿茶酚胺及别的代谢产物，使血管内皮细胞的微循环得以改进。缺血前稀释血液不但可使再灌注后肺血流量及局部代谢情况得以改进，也能改进缺血时的肺局部代谢情况，防范和缓解了再灌注后氧自由基等有害代谢物的大量产生

21、，从而庇护了肺成效。但留意，应该严酷把握血液稀释的程度，鉴戒过分稀释引起肺水增多。4.9特异性拮抗炎性介质迩来,随着分子生物学的生长和应用，利用抗细胞因子和内毒素的单克隆抗体、补体体系按捺剂、特异的白细胞和内皮细胞粘附分子的抗体等以淘汰e后的细胞因子、弹性卵白酶和氧自由基等物质的开释，从而减轻细胞和构造的损伤，是一种新的具有勾引力的治疗方案。综上所述，e后肺损伤的严峻程度及准确有用的处置惩罚与病人术后的规复有严密的接洽。随着质料科技的生长，实行室和临床上的动态研究，必然能探究出越发满足的防范和治疗方法。【参考文献】1deendna-filhht,gesrv,dealeidaapsla,etal

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