肺癌最新的靶向治疗课件

1、肺癌分子靶向治疗的最新总结苏贺1.驱动突变的靶向治疗 目前，驱动突变包括常见的 EGFR 突变、KRAS 突变、ALK 易位，以及不常见的 ROS1 易位、RET 易位、BRAF 突变、HER2 突变、NTRK 易位、MET 扩增或突变。 （ 1 ）EGFR 突变 多项大型 III 期临床试验证实表皮生长因子受体（ EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗 EGFR 突变阳性期非小细胞肺癌（NSCLC）的效果优于化疗，因此几乎所有的指南都推荐 EGFR TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作为 EGFR 突变阳性 NSCLC 的一线治疗方案。 LUX-lung3，LUX-lung6显示，

2、不同位点的 EGFR 突变的患者对不同的EGFR TKI的反应存在差异。 相比一代TKI类药物，第二代TKI类药物阿法替尼能够显著提高第 19 号外显子（del19）EGFR 突变患者的 OS，而对第 21 号外显子突变无显著优势。 LUX-lung7显示阿法替尼的疗效优于吉非替尼，二者的中位 PFS 分别为 11.0 月和 10.9 月，HR 为 0.73，P值为0.0165。 以上结论需要更多证据支持。有临床研究指出，第一、二代TKI疗效无区别。 药物的选择应该综合考虑患者的体力状态、治疗的便利性以及不良反应，如吉非替尼更易发生肝毒性反应，而阿法替尼更易发生腹泻和皮肤毒性反应。 为了提高疗

3、效，也有研究尝试联合应用 EGFR TKI 和细胞毒药物或贝伐单抗。日本Kyuhu癌症中心等机构的Beta-lung研究显示，厄洛替尼联合贝伐单抗相比单独使用厄洛替尼能够显著提高 EGFR 突变阳性患者的无进展生存期（ PFS ） 。 （3）ALK 易位 3%11% 的 中国NSCLC 存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究显示克唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼能够显著延长 ALK 阳性肺癌患者的 PFS，但克唑替尼的耐药不容忽视，其最主要的耐药机制是 ALK 继发突变。（4）ROS1 易位 NSCLC 患者中约有 1%2% 存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年轻患者、不吸烟者为主。克唑替尼已

4、被 FDA 批准用于 ROS1 阳性 NSCLC 患者的治疗。 （5）RET 易位 NSCLC 患者中约有 1%2% 存在 RET 基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞癌患者中多见。多靶点 TKI 对 RET 激酶有效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前处于临床 1 或 2 期试验阶段。 EGFR 信号通路在肺癌形成过程中发挥着重要作用，EGFR 蛋白广泛表达于发育不良的支气管，鳞状细胞癌多见 EGFR 的过表达和激活。研究显示 EGFR 单抗能改善鳞状细胞癌的总生存，Necitumumab 已被 FDA 和 EMA 批准用于晚期鳞癌患者的治疗。 血管生成是 NSCLC 发生、生长和转移的必经过程，血管表皮生长因子（ VEGF ） 是血管生成的主要调节分子，VEGF 表达增加往往提示预后不佳，VEGF 受体拮抗剂在临床试验中显示出良好的疗效，其中贝伐单抗、雷莫芦单抗已被 EMA 和 FDA 批准用于临床治疗。 抑制性检查点分子是目前最常见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）、程序性死亡受体 1（PD-1）及其配体（PD-L1）。 CTLA-4 能够抑制激活的 T 细胞结合树突状细胞表面的 CD80 或 CD86 。 PD-L1 或 PD-L2 通过结合 T 细胞表面的 PD-1 同样能够抑制 T 细胞激活。 抗 CTLA