文迪雅直击胰岛素抵抗课件

1、文迪雅 直击胰岛素抵抗长期控制2型糖尿病胰岛素抵抗2型糖尿病的根本病理生理缺陷正常 糖耐量低减(IGT) 2型糖尿病胰岛素抵抗空腹血糖胰岛素分泌Salriel AR, Olefsky JM. Thaiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type II diatetes. Diabetes 1996; 45: 1661-1669.Polonsky KS, Sturis J, Bell GI. Non-insulin dependent diabetes mellitus-a genetically programm

2、ed failure of the cell to compensate for insulin resistance. N Engl J Med 1996; 334(12): 777-783.Tokuyama Y, Stuis J, DePaoli AM, et al. Evolution of b-cell dysfunction in the male Zucker diabetic fatty rat. Diabetes 1995; 44: 1447-1457.DeFronzo RA. The triumvirate: b-cell, muscle, liver, a collusio

3、n responsible for NIDDM. Diabetes 1988; 37: 667-687.2型糖尿病的发展 2型糖尿病IGT糖代谢受损正常血糖代谢胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 100-150% 40% 70% 150% 10% 100% 100%Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156Zimmet et al. Diabetologia 1999; 42: 6068.WH

4、O. The World Health Report 1997; 6.American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:296309.2型糖尿病糖尿病患者中近90%是2型糖尿病引起失明，肾损害，截肢，中风及冠心病的主要原因50-75% 的患者死于冠心病发展中国家人口流行情况：2025年全球3亿患者，其中 1.2亿在印度，中国，日本等亚洲国家与生活方式和环境变化有关医疗保健系统巨大的经济负担迫切需要新的策略针对疾病管理及预防2型糖尿病代谢异常导致高血糖胰岛素抵抗高血糖葡萄糖摄取减少胰腺胰岛素分泌受损肝糖元分解增加肝脏脂肪及肌肉组织Adap

5、ted from De Fronzo, Diabetes 1988; 37:667687.胰岛素抵抗直击高血压脂代谢异常糖耐量低减胰岛素抵抗综合征2型糖尿病冠心病磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素脂肪血糖胃肠道胰腺肌肉肝脏胰岛素传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗二甲双胍抑制肝糖分解-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收目前治疗不能维持血糖的长期控制UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837853.传统治疗强化治疗高于正常基线6.2%观察年份0 3 6 9 12 1598760HbA1c (

6、%)UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837853.UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:12491258.Bretzel RG, Voigt K & Schatz H. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998; 106:369372.UKPDS结论提示良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险HbA1C每降低1，微血管并发症可降低35严格的血糖控制可以减少发生大血管并发症的危险(P=0.052)2型糖尿病的进展伴

7、随着血糖控制的恶化和细胞功能衰竭常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程理想的口服药物良好持久的血糖控制可灵活用于单药治疗联合治疗良好的安全性减少胰岛素抵抗改善细胞功能 减少微血管和大血管并发症减缓或逆转疾病进程文迪雅全新的胰岛素增敏剂文迪雅:马来酸罗格列酮中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药2000年4月获得国家专利局批准的化合物及合 成方法两项专利,保护期均为20年 噻唑烷二酮文迪雅罗格列酮匹格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3OFreed et al. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55:5356.AVANDIA p

8、rescribing information (US); SmithKline Beecham 1999.文迪雅药代动力学快速吸收 - Cmax：1小时 - 清除半衰期 T1/2：3 4hrs线性药代动力学 - 在0.2mg-20mg范围内 Cmax和 AUC - 与剂量相关成比例增加生物利用度：99% 服用不受进食影响文迪雅作用机理示意图在非糖尿病患者，胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至细胞内存在胰岛素抵抗时，由于GLUT-4（葡萄糖转运子）数量的减少，细胞对葡萄糖摄取减少文迪雅在细胞核中结合并激活PPAR受体，增强了胰岛素在细胞内的信号传导，使GLUT-4的数量增加导致葡萄糖摄取增加，循

9、环中的血糖和胰岛素水平降低与格列本脲相反，文迪雅可降低内源性胰岛素水平Jones NP, Charbonnel B, Lonqvist F, et al. Rosiglitazone reduces plasma insulin and its precursors while decreasing glycaemia in type 2 diabetes. Abstract submitted to EASD 1999403020100-10-20-30-40胰岛素胰岛素原32-33位断裂胰岛素原C-肽同基线时相比的变化(%)N=58752周格列本脲文迪雅4mg/天文迪雅8mg/天* 同格列

10、本脲相比 p27 kg/m227 kg/m2安慰剂FPG的平均变化 (mg/dl)20-60-50-40-30-20-10010文迪雅 4mg/天文迪雅8mg/天加用文迪雅患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗文迪雅与二甲双胍合用可改善血糖控制-FPG-40-30-20-1001020N=33926周*-50FPG平均变化(mg/dl)-60-33.05.9-48.4*二甲双胍+安慰剂二甲双胍+文迪雅 4mg/天二甲双胍+文迪雅 8mg/天Fonseca V, Biswas N & Salzman A. Once-daily rosiglitazone (RSG) in combin

11、ation with metformin (MET) effectively reduces hyperlycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1): A100 (Abstract 0431)* 同二甲双胍+安慰剂组比P0.0001文迪雅与二甲双胍合用可改善血糖控制 - HbA1C -0.50.00.51.0N=33926周*-1.0HbA1C(%) 平均变化-1.5-0.560.45-0.78二甲双胍+安慰剂二甲双胍+文迪雅 4mg/天二甲双胍+文迪雅 8mg/天Fonseca V, Bi

12、swas N & Salzman A. Once-daily rosiglitazone (RSG) in combination with metformin (MET) effectively reduces hyperlycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1): A100 (Abstract 0431)* 同二甲双胍+安慰剂组比P0.0001 *文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制 - FPG -1.0-0.50.00.5N=530-1.5空腹血糖(mmol/L)同基础值相比的变化-2

13、.0-1.20. 5-2.0磺脲类+安慰剂磺脲类+文迪雅 4mg/天磺脲类+文迪雅 8mg/天Zhu x, et al. Avandia 132 Study. abstract poster(0624) ICE2000P=0.0430P0.0001P0.0001文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制 - HbA1C-1-0.50N=531-1.5HbA1C(%)同基础值相比的变化(%)-2-1.4-0. 4-1.9磺脲类+安慰剂磺脲类+文迪雅 4mg/天磺脲类+文迪雅 8mg/天P=0.0021P0.0001P0.0001Zhu x, et al. Avandia 132 Study. abstr

14、act poster(0624) ICE2000文迪雅长期控制血糖全新的作用机理，直接降低胰岛素抵抗，改善细胞功能文迪雅单药治疗提供长期良好血糖控制加用文迪雅,患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗文迪雅 减少并发症的危险因素并具有延缓糖尿病进程的潜力 Balkau B & Eschwge E. Diabetes, Obesity and Metabolism 1999; 1 (Supplement 1):S23S31.正常男性2型糖尿病男性患者死于冠心病相对危险性2型糖尿病男性患者心血管疾病死亡危险性是正常者2-3倍43.532.521.510.50Whitehallstudyn

15、= 10,086Parisstudyn = 6,908Helsinkistudyn = 655心脏疾病神经病变肾脏疾病眼疾患American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:296309.2型糖尿病并发症的治疗花费01,0002,0003,0004,0005,0006,0007,0008,000百万(美元)美国1997:100亿美元占医疗花费10%文迪雅显著降低尿蛋白(包括微量白蛋白)26.4%与基线比较的平均值微量白蛋白尿是终末期肾病和心血管疾病的发展标志Bakris G, Weston W, Rappaport E, et al.

16、Rosiglitazone produces long-term reductionsin urinary ablumin excretion in type 2 diabetes. Abstract submitted to EASD 1999.N = 534文迪雅可增加HDL水平Data submitted to EASD, Brussels, 1999.治疗月0369121518平均 HDL (mmol/l)1.151.201.251.301.351.40文迪雅可减少TC/HDL比值Data submitted to EASD, Brussels, 1999.N = 4870369121

17、518平均TC/HDL比率4.64.85.05.25.45.6治疗月文迪雅 降低高甘油三酯患者的甘油三酯水平 同基线相比的变化 mg/dL患者甘油三酯水平400mg/dL-140-120-100-80-60-40-20020-132-97.811.2Data submitted to EASD, Brussels, 1999.安慰剂文迪雅 4mg/天文迪雅 8mg/天文迪雅提供高于血糖控制之外的利益文迪雅显著降低并发症的危险因素明显降低内源性胰岛素水平明显降低游离脂肪酸水平明显降低舒张压明显降低甘油三酯明显降低TC/HDL比值明显降低尿蛋白增高HDL文迪雅的安全性和耐受性 文迪雅的肝脏安全性与

18、安慰剂相同2.01.51.00.500.17%0.18%0.48%1.90%N=3455N=561N=828N=2510所有罗格列酮安慰剂二甲双胍或磺脲类曲格列酮ALT大于3倍正常值发生率%Alan Salzman,Collegeville,PA. Rosiglitazone therapy is not associated with hepatotoxicity.Poster 408,59th American Diabetes Association Sdcientific sessions.3A450%2D630%2C9/1010%1A2 4%2A6 2%2C192%2E 12%Michalets EL. Pharmacotherapy 1998; 18:84112.文迪雅经CYP2C8代谢无药物相互作用药物经P450酶各亚型代谢的比例文迪雅良好的安全性和耐受性不会引起药物导致的低血糖不会引起药物导致的乳酸性酸中毒不会引起药物导致的胃肠道不良反应不伴有任何临床意义上的药物相互作用用于老年或肾损害患者毋需调整剂量对心脏结构及功能没有负面影响Avandia PISt.John Simon etc. Rosiglitazone does not adversely affect cardiac structure or