格林巴利综合征及相关周围神经病

1、简历王毅，教授，博士，硕士生导师，华山医院神经科副主任1980-1985年 上海医科大学医疗系医学专业，医学学士1987-1990年 昆明医学院第一附属医院，神经病学，医学硕士2002-2005年 复旦大学上海医学院华山医院，神经病学，医学博士历任社会职务中华医学会神经病学分会神经心理与行为神经病组委员中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍组委员中华医学会老年病病学分会老年神经病学组委员 上海医学会神经病学分会委员 中华医学会上海分会老年病学专科委员会委员 中国老年保健医学研究会老年认知心理疾病分会委员中国医师协会疼痛医师专委会委员中国医师协会神经病学分会神经心理与情绪障碍专委会副主任委员研究与

2、工作方向痴呆与认知障碍临床与研究遗传性与自身免疫性周围神经病临床与研究临床神经心理学与大脑半球机能不对称性研究格林巴利综合征及相关周围神经病Guillain Barr Syndrome and Related Neuropathies复旦大学附属华山医院神经科 王 毅Guillain-Barr IntroductionGuillain Barre 综合征的特点是四肢对称性 paresthesiasgeneralized weaknessareflexiaPathogenesis of GBSnot yet fully understood and thinking is GBS may not

3、 be a single diseasebut a variety of acute neuropathiesPathogenesis of GBSnot yet fully understood and thinking is with a number of related immune-mediated pathogenetic mechanismsMost common immunopathologic finding: endoneurial inflammation in spinal nerves roots, distal nerve segments, or around p

4、otential nerve entrapment sites.Pathogenesis of GBSnot yet fully understood and thinking is with a number of related immune-mediated pathogenetic mechanismsB. Target antigens appear to be common to the axon myelin sheath or both. The exact antigens, mechanism of injury somewhat unclear.病因GBS是一种自身免疫性

5、疾病病人在发病前有感染史，包括EB病毒，巨细胞病毒，支原体，弯曲杆菌等 GBS是一个脱髓鞘的过程近年发现，空肠弯曲杆菌或痢疾之后的GBS能表现为轴突变性型有时，外科手术急剧的诱发因子 脱髓鞘脱髓鞘流行病学发病率: 1 to 2/100,000/year性 别： 男性: 女性 = 1.25: 1发 病： 双高峰， 儿童 & 55 岁 遗传高危因子: FcRIIa-H131 纯合性等位基因(vs R131)较健康人群普遍 较其它基因型发病程度更严重 免受狼疮性肾炎的相同等位基因 Guillain-Barr 综合征的季节分布 Lyu R et al. J Neurol Neurosurg Psych

6、iatry 1997;63:494-5001997 by BMJ Publishing Group LtdGuillain-Barr 的年龄分布 Lyu R et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:494-5001997 by BMJ Publishing Group Ltd临床表现 肌无力颅神经受累感觉障碍 腱反射减退植物神经功能障碍 临床表现 无力 受累范围: 近端+ 远端对称性（上下肢？还是左右？） 严重程度: 四肢瘫痪 30% 瘫痪卧床 30% 有区别吗？临床表现 呼吸麻痹 肺活量 1升: 必要时在ICU监测 33% of GBS 需要

7、气管插管 气管插管指征 肺活量 12 to 15 ml/kg: 尤其在肺活量急剧下降者 呼吸负压 (NIF) 25 cm H2O 低氧血症: PaO2 80 mm Hg (?)难以咽下口腔分泌物 有几个指标是 较方便的方法？有没有更加直 观的方法？临床表现 呼吸衰竭 肋间肌？膈肌？咽喉肌肉？如何评估？临床表现 呼吸衰竭 起病第？天最易呼吸麻痹 50%患者？周内需要上呼吸机 通常肌力仅？度，会呼吸麻痹？什么部位的肌力评估最有意义？ 与吸入性肺炎有关 吗？临床表现 呼吸衰竭 起病第七天最易呼吸麻痹 50%患者三周内需要上呼吸机 通常肌力仅2度 偶然与吸入性肺炎有关 各有什么意义?咽喉部位肌力颈部肌

8、力上肢肌力临床表现 颅神经3、4、6579、101112运动损害的差别如何？临床表现 颅神经 (70%) VII对称性: 早期与肌无力同时出现 不对称性： 疾病晚期出现眼外肌: 与 Miller-Fisher综合症交迭舌肌: 对称性; 常见 (50%)咽喉肌： ？三叉神经：？临床表现 感觉 可以有纯感觉型GBS!感觉异常: 50%出现于最初症状; 最终 70% to 90%患者均有出现 疼痛 可有独立的疼痛型GBS!70%患者较为突出 同时合并 神经痛: 于背部，臀部和双腿起病; 肌痛; 偶然出现神经根型固定:肌痛（腓肠肌压痛/大腿后群肌肉压痛） 恢复阶段: 远端早于近端; 下肢早于上肢; 感

9、觉迟钝 感觉缺失(?) 远端; 对称性 可能以各种形式表现 临床表现 腱反射消失正常人群中有 5% 腱反射消失70%患者早期（早于运动障碍发生前）并非全部患者在早期有障碍 在第一周内呈进展性腱反射减退 累及范围: 踝反射最易消失; 二头肌反射最多保留合并: 感觉缺失; 肢体远端无力如果疾病全程腱反射保留！那么，提示GBS的诊断有问题 !临床表现植物神经功能障碍可以有：纯植物神经型GBS ，少见发生率: 60% 在严重病例中较为常见 血压 短时间呈血压增高低血压，相对较少见 对降压药物的高敏感性，会转化为持续低血压！心律失常: 窦性心动过速; 心动过缓 临床表现植物神经功能障碍 膀胱: 尿潴留1

10、0% 到 15%有括约肌症状消化道: 肠梗阻 测验: 压迫双侧眼 x 25 秒诱导心律徐缓 ( 40 次/分) 进程 常与运动感觉症状平行进展 长期的植物神经功能障碍少见 临床表现病程 最严重时间: 平均病程第9天 进展高峰： 10岁某些病例与髓磷脂碱性蛋白有关 成群发病 外科手术 ? 移植物 vs 宿主疾病 药物:齐美定 GBS前驱表现神经传导检查 髓鞘脱失 轴突损害早期常见特征 (起病1周内)H反射减弱 (97%) SNAPs: 上肢末端 (61%); 腓肠肌可保留 F波减弱 (84%) 神经传导检查 其它特征: 髓鞘脱失全面的 起病后5-7天内少见在多神经检查中常见 髓鞘脱失预示特异性诊

11、断两根不同神经的一种变异 神经: 正中神经 & 尺神经 or 腓神经 神经传导检查 其它特征: 髓鞘脱失特异性 远端运动潜伏期: 高于正常值上限的150% 运动 NCV: 低于正常值下限的70% (? CIDP) F波潜伏期:高于正常值上限的150% CMAP 波幅衰减: 10% to 30% CMAP 短暂弥散：高于正常值上限的300% (末梢) CMAP 传播时间：高于正常值上限的150% 神经传导检查 运动传导阻滞导致急性肌无力 定位 近端神经根 沿神经传导 临近运动神经末梢 混合运动动作电位 (CMAPs): 波幅常呈进行性变小 Small CMAPs 可能提示 轴突损害 远远端导阻滞

12、 预示差的预后 EMG: 纤颤波 & 正锐波 起病: 2 to 4 weeks 高峰: 2 to 3 months Nerve conduction studies in GBS GBS的电生理标准Mazen M. Dimachkie , Richard J. Barohn, Guillain-Barr Syndrome and Variants .Neurol Clin. 2013 May ; 31(2): 491510.抗微管蛋白的IgM or IgG : 10% 抗GM1, GM1b or GalNAc-GD1a (N-乙酰半乳糖胺)的 IgG的 运动综合症 美国: 2% 但是，日本,

13、中国, 澳大利亚 : 10% - 20% ? 欧洲 GBS: 体液免疫抗肝素的IgM or IgG : 35% 抗其它糖脂类IgG : 10% 30% 抗PMP-22 IgM or IgG : 非GBS特异假象（？） TNF: 高血浆水平与脱髓鞘有关 GBS: 体液免疫CSF: 蛋白细胞分离26周蛋白 早期 (起病2天): 基本正常(85%) 晚期高; 66% 第一周; 82% 第二周 当 NCV最慢时最高 细胞: 正常 (90%), 除非存在伴发疾病（？）寡克隆带: 10% to 30% GBS: 实验室检查50个WBC的原则血液学: 仅在感染或合并其它疾病时异常 肌 酶: 存在肌痛患者较高

14、 血 沉: 通常 20,000GBS: 实验室检查 HLA 类型: 在中国北方病人中Class II 与 AIDP 有关概述 在多肽和T细胞识别中存在区域重要性 与免疫病理基础的疾病相关在AMAN中无class II 相关发现易感性: DQRLD5557/ED7071 & DRE9V11H13 保护性: DQRPD5557 抗原决定部位 GBS: 实验室检查 GBS诊断标准Mazen M. Dimachkie , Richard J. Barohn, Guillain-Barr Syndrome and Variants .Neurol Clin. 2013 May ; 31(2): 4915

15、10.肌无力呼吸麻痹 肺炎或脓血症 吞咽困难 血栓栓塞 角膜暴露 死亡与致残原因 感觉 痛性周围神经病植物神经 心律失常 不稳定的血压 对心血管药物的超敏性死亡与致残原因 与之相关的全身系统疾病感染: 前驱症状 病毒巨细胞病毒(CMV) Epstein-Barr virus (EBV) 嗜血细胞综合症 免疫缺陷 细菌空肠弯曲杠菌 支原体肺炎 与之相关的全身系统疾病卟啉症低钠血症轻微减少： Na+ in 7% to 26% 严重减少： Na+ (105 to 120 mEq/L) 可能发生与 GBS严重程度无关 与之相关的全身系统疾病肾脏 常见: 短暂微量蛋白尿 少见: 血管球性肾炎心脏 心律失

16、常: 10% to 75% EKG 变化: 50% 血清肌酶: 高 ：33%; 高出正常值四倍 预后因素机械通气快速疾病进程 延髓麻痹 双侧面瘫GBS的鉴别诊断Mazen M. Dimachkie , Richard J. Barohn, Guillain-Barr Syndrome and Variants .Neurol Clin. 2013 May ; 31(2): 491510.预后因素机械通气自主神经异常 肺功能监测 肺活量 30%: 肺活量 or 呼吸压预后因素残余功能更严重减退 临床指征 较大的年龄 (尤其 40 to 60) 无力 严重需要通气支持 急性病程 预后因素 残余功能

17、更严重减退临床指征 急性期完全的反射消失 腹泻前驱症状: 尤其进行血浆置换的治疗 没有进行 血浆置换或 IV Ig的患者 需要较长的好转时间 疾病进展 21 天功能损害存在 1218月预后因素实验室指征 轴突损害 CMAP波幅低 20% 正常 ? 脱髓鞘特征不明确 血清学 ? 血清 IgG vs GM1 ganglioside ? 空肠弯曲杠菌感染 近期CMV感染 预后起病到好转的平均时间：17天独立行走的平均时间：37天症状完全消失的平均时间：66天成人轴突型预后更差发病到搀扶行走的平均时间：32天GBS的预后因素Mazen M. Dimachkie , Richard J. Barohn,

18、 Guillain-Barr Syndrome and Variants .Neurol Clin. 2013 May ; 31(2): 491510.鉴别诊断当眼肌瘫痪存在，重症肌无力需要考虑。 NCV 和 EMG 可以区分两者类似GBS症状可以出现在一些感染中， 比如 Lyme病和HIV, CSF可以显示淋巴细胞异常增多脊髓病也可表现为进展性无力, 体格检查和脊髓 MRI 可以帮助诊断急性药物（长春新碱和重金属中毒）神经病也可表现为突出的运动障碍抽动障碍也可引起紧张性的瘫痪。偶有报道有机磷中毒与GBS类似GBS 鉴别诊断之一-GBS亚型的鉴别诊断Other NeuropathiesCIDP

19、Toxins (Ar, Pb, thallium. shellfish)DiptheriaPorphyriaVasculitisPoliomyelitis, West Nile, HIVDrugs (Antibiotics/Chemotherapeutics)NMJAcute Myasthenia GravisOrganophosphate poisoning BotulismMuscle DisordersFulminant PolymyositisRhabdomyolysisSpinal Cord DisordersAcute cord compressionTransverse myel

20、itis Conversion DisorderMalingeringAcute Motor and Sensory Axonal Neuropathy (AMSAN)Acute Motor Axonal Neuropathy (AMAN)Miller-Fisher Variant（MF）Pure Motor Variants(PM)Pure Sensory Variants(PS)Pure Dysautonomia Variant(PDa)Pharyngeal-Cervical-Brachial Variant(PCC)Paraparetic Variant(Pa)FisherBickers

21、taff syndrome(PBS)Other less common variantsChildhood GBS CNS signs: More frequent; At onset Bladder dysfunction Mental status changes & headache Pain & meningismus (30%) Ataxia: Gait Occasional: Papilledema ( 5%) GBS MRI findings Okumura A et al. Arch Dis Child 2002;86:304-306Copyright BMJ Publishi

22、ng Group Ltd & Royal College of Paediatrics and Child Health. All rights reserved.GBS MRI findings Preceding infections and generation of antibodies against gangliosides in GBS. The relationships among preceding infection by bacteria or viruses, antibodies against gangliosides, and GBS types (AMAN a

23、nd Miller-Fisher syndrome MFS) are illustrated. Yu R K et al. Infect. Immun. 2006;74:6517-6527GBS 鉴别诊断Other NeuropathiesCIDPToxins (Ar, Pb, thallium. shellfish)DiptheriaPorphyriaVasculitisPoliomyelitis, West Nile, HIVCritical illness polyneuropathy Drugs (Antibiotics/Chemotherapeutics)NMJAcute Myast

24、henia GravisOrganophosphate poisoning BotulismMuscle DisordersFulminant PolymyositisRhabdomyolysisSpinal Cord DisordersAcute cord compressionTransverse myelitis Conversion DisorderMalingeringGBS的鉴别诊断Mazen M. Dimachkie , Richard J. Barohn, Guillain-Barr Syndrome and Variants .Neurol Clin. 2013 May ;

25、31(2): 491510.重病后周围神经病与轴索型格林巴利综合症毛细血管渗漏综合征？会是一种重病后自主性周围神经病？会是一种重病后GBS的变异型：自主性周围神经病？GBS - Treatment (3)免疫疗法糖皮质激素无有效证据 (GBS Steroid Trial Group 1993)IVIg 非RCT空白对照IVIG与PE效果相当PE6 RCTs 证明缩短恢复时间适于中重度病例(inability to walk)起病两周内治疗效果好联合IVIg & PE无更多益处治疗治疗 免疫调节剂 血浆置换 或 IV IgG确定指征患者无力走路（严重度） 起病1-2周（时间） 选择 IV IgG

26、 或PE: 取决于患者和疾病的个体情况微弱指征: 较弱的肌无力; 病程早期GBS - Treatment (4)IVIg vs PEOutcome: Change in disability grade 4 weeks after randomizationHughes RA. Raphael JC. Swan AV. van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome.update in Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1)Favors PEFavors IVIgp =

27、0.7治疗GBS - Treatment (5) PE+IVIg vs PE结果: 随即运用后4周肌力改变.Favors IVIg+PEFavors PEp = 0.2Hughes RA. Raphael JC. Swan AV. van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome.update in Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1)GBS - Treatment (4)治疗GBS - Treatment (6)IVIG外周 IV IgA 缺乏过敏血栓形成Stroke,

28、 MI头痛/无菌性脑膜炎肾功能障碍慢性心衰0.4-2 g/kg ， 2 5 天Plasma Exchange深静脉血肿气胸败血病5 exchanges over 8 to 10 days 优点/缺点GBS - Treatment (4)治疗GBS - Treatment (7)GBS - Treatment (6)GBS - Treatment (4)治疗Adverse Events Headache Atelectasis Thrombosis Pneumonia Meningismus CRF exacerbationComplications Hypotension Anaphylaxi

29、s Sepsis Pneumothorax副反应比较: IVIg vs. PEp = 0.6并发症比较: IVIg vs. PEp = 0.02GBS治疗：IVIG与PEMazen M. Dimachkie , Richard J. Barohn, Guillain-Barr Syndrome and Variants .Neurol Clin. 2013 May ; 31(2): 491510.GBS治疗：PE,IVIG与PE后IVIGMazen M. Dimachkie , Richard J. Barohn, Guillain-Barr Syndrome and Variants .Neurol Clin. 2013 May ; 31(2): 491510.治疗免疫调节剂 血浆置换和 IV IgG 两种方法益处无差 IVIg 更有益IgG vs GM1, GM1b, or GalNAc-GD1a皮质醇类的不肯定（？Why？）(GBS Steroid Trial Group 1993)IV IgG+皮质醇类治疗通气支持 避免使用降压药物 运动不能的患者使用低分子肝素治疗可以减少血栓事件的风险死亡率33% 5-10%参考文献Patten, J.