吡非尼酮联合乙酰半胱氨酸治疗肺纤维化一例并文献复习

1、瞰非尼酮联合乙酰半胱氨酸治疗肺纤维化一例并文献复习李文娟张理意周宇麒表1治疗前后肺功能结果变化检杳日期FVC/LU检杳日期FVC/LU FVC/%bDLCO/ mL/ (min mm Hg)77.765.477.765.465.668.912.3912.8614.6014.852014 年 9 月 26 日2.792018 年 2 月 26 日2.382018 年 10 月 22 日 2.382018 年 12 月 26 日 2.52注：。经BTPS校正；b占预计值的仃分比；一氧化碳弥散量(DLCO)o 能持续到第48周，总体而言延长了患者无进展生存时间，不良事件在联合治疗 组更常见，严重程度

2、为轻至中度，停药后可缓解6。德国0111112血$等32014年研究接受口服NAC联合口比非尼酮治疗的患者与单用 叱非尼酮治疗相比，不良反响发生率更高，疾病进展率更高。然而，该研究中 联合治疗的患者基线时IPF更晚期，且未排除口服肾上腺皮质激素者，这可能 造成结果偏倚。2016年PANORAMA研究显示联合组的治疗失败率比单药组增 加，FVC的半年下降幅度更大，差值高达91. 3 mL。该研究提示，联合NAC治疗 可能增加叱非尼酮对IPF患者的有害性7。既往研究显示，口服NAC后肺内谷胱甘肽(GSH)水平低于吸入制剂，抗氧化、 抗纤维化作用弱，且NAC的作用与Toll相互作用蛋白(TOLLIP

3、)的基因多态性 有关，如果IPF患者TOLLIP基因的rs3750920位点为TT基因型，治疗后FVC 下降幅度、住院率以及肺移植率均明显下降，而CC基因型对治疗的反响欠佳 10。嗽非尼酮与NAC相互作用机制不明确。既往研究病例数少且病情严重程 度不统一，证据依然有限。根据无活组织检查的IPF诊断标准，在排除其他间质性肺病可能且高分辨率CT 表现为普通间质性肺炎改变：病灶以胸膜下、基底部为主，有各种不同的分布 及蜂窝肺样改变，本文患者确诊本例患者在使用叱非尼酮联合NAC 治疗后好转，提示两药联合应用对改善肺纤维化有一定作用。综上所述，比非尼酮联合NAC治疗肺纤维化，多项试验证实其有效和平安，但

4、 应谨慎使用并建议监测患者基因型及相关不良反响。受限于前期文献数量以及 质量等因素，未来还需大规模、多中心、高质量临床研究，为联合用药提供可 靠的实践依据。参考文献1刑青工黄鑫炎，郭禹标.特发性肺纤维化相关基因的筛选和生物信息学分 析.中山大学学报(医学科学版)，2017,38 (6) ： 926-930, 937.Sakamoto S, Itoh T, Muramatsu Y, et al. Efficacy of pirfenidone in patients with advanced-stage idiopathic pulmonary fibrosis. Intern Med, 20

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10、Rev Respir Med, 2018, 12 (6) ： 441-443.Raghu G, Remy-Jardin M, Myers J L, et al. Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis： an Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med, 2018,198 (5) ： e44- e68.一全文完一Summary目的评估口比非尼酮与N-乙酰半胱氨酸(NAC)联合治疗肺纤维化 的有效性及平安性，为临床用药提供依据。方法收

11、集1例由肺纤维化合并肺气 肿综合征(CPFE)开展为特发性肺纤维化(IPF)患者的资料，用pirfenidone”及 “N-acetylcysteine” 为 Key 在 Pubmed 数据库中检索，筛 选符合标准的文献，提取数据结合有关文献进行回顾性分析。结果患者男，70 岁，临床诊断为CPFE进展为IPF, 2018年2月开始使用此非尼酮联合乙酰半胱 氨酸抗纤维化治疗，肺功能指标、CT检查结果均有改善，无明显不良反响，治 疗效果良好。共检索到6篇相关文献，其中4篇的研究结果显示叱非尼酮联合 NAC治疗肺纤维化效果优于叱非尼酮或NAC单药治疗。另外2篇的研究结果显 示叱非尼酮联合NAC治疗患

12、者疾病进展率高于此非尼酮单药治疗组。结论此非 尼酮联合NAC对改善IPF患者肺功能有一定作用，联合治疗可能优于单药治 疗。Key肺纤维化；口比非尼酮;N-乙酰半胱氨酸;联合治疗Pirfenidone combined with N-acetylcysteine in treatment of pulmonary fibrosis： a case report and literature review Li Wenjuan, Zhang Liyi, Zhou Yuqi. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, the Third

13、Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, ChinaCorresponding author, Zhou Yuqi, E-mail： zzyyqqcj7605163. comAbstract Objective To evaluate the efficacy and safety of pirfenidone combined with N-acetylcysteine (NAC) in the treatment of pulmonary fibrosis, aiming to provide basi

14、s for clinical medication. Methods Clinical data of 1 patient with combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE) progressing into idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) were reviewed. Relevant literature was searched and screened from PubMed using the keywords of“pirfenidone and N-acetylcysteine” .

15、The extracted data and relevant literature were collected for retrospective analysis. Results The male patient, aged 70 years old, was clinically diagnosed with CPFE which progressed into IPF. In February, 2018, he was treated with pirfenidone combined with NAC. Pulmonary function indexes and CT sca

16、n data were improved. No significant adverse events were observed. High clinical efficacy was achieved. Six studies were retrieved in this study. The findings in 4 studies showed that the efficacy of pirfenidone combined with NAC was better than that of monotherapy in the treatment of pulmonary fibr

17、osis. The results in the other 2 studies demonstrated that the disease progression rate of patients treated with pirfenidone combined with NAC was higher compared with that of pirfenidone alone. Conclusions Pirfenidone combined with NAC yield certain effect upon improving the lung function of IPF pa

18、tients. Clinical efficacy of combined therapy is probably higher compared with that of monotherapy.Key words Pulmonary fibrosis； Pirfenidone； N-acetylcysteine； Combined therapy特彝性肺纤维化（IPF）病因不明，难以预测，预后差，患者在确诊后的平均生 存期仅为35年，临床对其治疗方法尚存在争议1。我院近年收治1例肺纤 维化合并肺气肿综合征（CPFE）开展为IPF患者，对其予此非尼酮与N-乙酰半 胱氨酸（NAC）联合治疗，取

19、得良好效果，现就该例及近年国外采用叱非尼酮与 NAC联合治疗肺纤维化患者的临床资料进行总结分析，以供临床医师制定该类 患者的治疗方案时参考。对象与方法一、一例肺纤维化患者临床资料的收集我科于2018年2月20日收治1例肺纤维化患者，对其予口比非尼酮与NAC联合 治疗，收集并分析病史、体格检查、实验室及辅助检查、治疗随访等资料。二、文献检索以pirfenidone及N-acetylcysteine”为检索词，检索 PubMed 数据库自 1999年1月至2020年5月发表的关于两药治疗肺纤维化的研究，收集并分析 文献资料。结果一、一例肺纤维化患者的病历资料1.主诉及体格检查患者男，70岁，已婚。

20、因反复咳嗽、咳痰4年余，加重10 d于2018年2月20 日入院。4年余前患者无明显诱因出现反复咳嗽，少量黄色黏痰，无咯血、发 热、寒战，当时无气促、胸闷。当地医院查胸部CT,提示双肺间质性肺炎、肺 气肿，予抗感染、止咳化痰等治疗。4年来患者病情反复。2018年2月10日患 者受凉后咳嗽、咳痰病症加重，稍乏力、咽痛、头痛，有发热，最高体温38.4 ,偶有胸当地医院予抗感染等治疗后仍有咳嗽、咳痰。为进一步诊 治收住我科。患者2年前因冠状动脉粥样硬化性心脏病行PCI术，植入1枚支 架，每日口服硫酸氢氯叱格雷、阿托伐他汀钙、富马酸比索洛尔。2年前诊断2 型糖尿病，每日服伏格列波糖，血糖控制尚可。患者

21、吸烟30年，5支/日，戒 烟2年，无其他职业环境刺激暴露史，家族史无特殊。体格检查：体温36.5 ,脉搏78次/分，呼吸18次/分，血压142/70 mmHg (1 mm Hg=0. 133 kPa),神清对答切题。颈静脉无充盈，口唇无紫缙，皮肤无皮疹，无杵状指趾，双下肢无水肿。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音。心 脏及腹部体格检查未见异常。.实验室及辅助检查 血常规示血红蛋白120 g/L,白细胞5. 67X109/L,中性粒细胞0.633,嗜酸性 粒细胞 O 17X109/L。ESR 24 mm/h, CRP 1.6 mg/L,降钙素原 0. 062 ug/L0D-二聚体2. 54 ug/

22、Lo癌胚抗原7.593 ug/Lo鳞状细胞癌抗原4. 2 ug/Lo G 试验20 ug/L及GM试验 0.5 ug/L,细菌、真菌、结核菌痰检结果均正 常。.确诊过程复习患者起病以来影像学检查结果：2012年9月胸部CT示肺气肿合并双下肺 少量间质样改变（图1A） ；2014年9月胸部CT示间质样改变增多，双下肺网状 影逐渐转化为蜂窝样改变（图1B） ；2018年2月胸部CT显示间质样改变继续增 多，双下肺蜂窝样改变（图1C）。2018年2月26日患者住院肺功能检查示： 轻度限制性通气功能障碍，肺弥散功能中度下降，肺总量、残气量减少，残总 比正常。患者莱切斯特咳嗽问卷评分总分17. 77分（生理评分4. 63分，心理评 分6. 14分，社会评分7分）。根据患者的长期咳嗽、咳痰病症、影像学改变及 肺功能结果诊断：CPFE；IPFo2018年2月26日开始逐渐加量并长期应用此非尼酮0.4 g每日3次，联合NAC 0.6 g每日3次抗纤维化治疗。2018年2月28日患者病症好转出院。出院时患 者有少量胃肠不适，用短期护胃治疗后好转。随访至2018年12月，患者莱切 斯特咳嗽问卷评分改善情