药物合成反应-重排反应课件

1、第五章 重排反应10/9/2022定义： 受试剂或介质的影响，有机分子内的某个基团 或原子从一个原子迁移到另一个原子上, 使分子构架发生改变, 形成一个新的分子的反应称为重排反应。重排反应类型(按终点原子电荷分): 缺电子重排 富电子重排 自由基重排10/9/2022重排反应类型(按基团迁移的位置分):从碳原子到碳原子的重排从碳原子到杂原子的重排从杂原子到碳原子的重排-键迁移重排10/9/2022 重排反应的应用:形成C-C、C-N、C-O键定向引入官能团形成环状化合物10/9/2022第一节 从碳原子到碳原子的重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排苯偶酰-二苯乙醇酸型重排F

2、avorski重排Wolff重排10/9/20221. Wagner-Meerwein重排 终点碳原子上羟基、卤原子或重氮基等，在质子酸或 Lewis 酸催化下离去, 形成碳正离子，其邻近的基团迁移至该碳原子，同时形成更稳定的碳正离子，再经亲核取代或质子消除, 生成新化合物的反应, 称为Wagner-Meerwein重排。10/9/2022异冰片莰烯10/9/202210/9/202210/9/202210/9/20222. Pinacol重排 邻二醇类化合物在酸催化下，重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排。10/9/2022Pinacol重排机理基团的迁移能力Semipinacol重

3、排立体化学10/9/2022机理：10/9/2022基团的迁移能力：1. 对称的邻二醇 芳基烃基 供电子取代芳基吸电子取代芳基10/9/2022主产物次产物10/9/202294%6%10/9/20222. 不对称的邻二醇重排的方向决定于羟基失去的难易羟基离去后碳正离子的稳定性：叔碳仲碳伯碳10/9/2022(72%)(28%)10/9/202210/9/2022羟基位于脂环环扩大或缩小99%10/9/2022Trans-二醇10/9/2022Semipinacol重排10/9/2022碱性介质10/9/2022环己酮环庚酮10/9/2022Tiffeneau环扩大反应 1-氨基甲基环烷醇用亚

4、硝酸处理，经重排形成多一个碳的环烷酮的反应，称为Tiffeneau环扩大反应。10/9/20223. 苯偶酰-二苯乙醇酸型重排 二苯基乙二酮(苯偶酰)类化合物用碱处理，生成二苯基-羟基酸(二苯乙醇酸)的反应, 称为苯偶酰-二苯乙醇酸型重排。10/9/202210/9/2022迁移能力：吸电子基取代的芳环供电子基取代的芳环10/9/202210/9/202279%10/9/2022甾体缩环92100%97%10/9/20224. Favorski卤化酮重排 -卤代酮在亲核碱(NaOH, RONa等)存在的条件下，重排得到羧酸盐、酯或酰胺的反应, 称为Favorski卤化酮重排反应。10/9/20

5、2210/9/202210/9/2022Favorski卤化酮重排的应用 1.制备碳上多烃基取代羧酸衍生物 2.合成有张力的脂环烃羧酸衍生物 3.大环类化合物的缩环10/9/202210/9/202264%10/9/2022第二节 从碳原子到杂原子的重排Beckmann重排Hofmann重排Curtius重排Baeyer-Villiger氧化重排10/9/20221. Beckmann重排 酮肟类化合物在酸性催化剂的作用下，重排成取代酰胺的反应, 称为Beckmann重排。10/9/2022机理:10/9/2022Beckmann重排的应用 将酮转变为酰胺 确定酮的结构 扩环成内酰胺化合物 制

6、备仲胺10/9/202210/9/202210/9/20222. Hofmann酰胺重排为胺类 酰胺用溴(或氯)和碱处理, 转变为少一个碳原子的伯胺的反应, 称为Hofmann酰胺重排为胺类反应, 或称为Hofmann降解反应。10/9/2022机理:供电性R速度快于吸电性R.重排后R保留原来手性.10/9/2022Hofmann降解反应适用范围 本重排的酰胺包括脂肪、脂环、芳脂、芳香及或杂环等的单酰胺，用以制备各类伯胺。10/9/2022(6571%)10/9/2022芳环邻位有-NH2, -OH等亲核试剂时, 可成新环.72%10/9/20223. Baeyer-Villiger 氧化重排

7、 酮类用过氧酸(如过氧乙酸、过氧三氟醋酸等)氧化，在烃基与羰基之间插入氧原子而成酯的反应, 称为Baeyer-Villiger反应。10/9/2022机理:10/9/2022迁移基团的构型保持不变迁移基的迁移能力： 叔烷基环己基、仲烷基、苄基、苯基伯烷基甲基10/9/2022供电子环有利10/9/2022近双键有利56%10/9/2022常用的过氧酸有：CH3CO3H等后发现廉价、方便的H2O2/HOAc10/9/20228590%10/9/2022三Curtius 重排 酰基叠氮化合物受热发生脱氮，重排生成异氰酸酯的反应，称为Curtius 重排。（一）反应机理 1. 该反应为向缺电子氮原子

8、的亲核重排 .10/9/20222. 光活性物质发生此重排时未发生消旋作用，构型保持不变，故另一观点认为，重排时基团的迁移是在分子内部协同进行的。10/9/2022（二）酰基叠氮化物的制备 1.酰氯与叠氮钠反应2.羧酸与氯甲酸酯在三乙胺存在下，先生成混合酸酐，再与叠氮酸盐反应。10/9/20223. 酰肼与亚硝酸反应10/9/2022（三） 异氰酸酯的反应10/9/2022四Schmidt 重排 在强酸作用下， 叠氮酸与羧酸作用，生成比原羧酸减少一个碳原子的胺的反应，称为Schmidt 重排。Schmidt 重排包括以下三类反应： 1在质子强酸或Lewis 酸催化下，叠氮酸与羧酸反应，生成比原

9、羧酸少一个碳原子的伯胺：10/9/2022 2. 在质子强酸或Lewis 酸催化下，叠氮酸(HN3)与羧酸反应，生成腈和N-取代甲酰胺;与酮反应，生成N-取代酰胺. 3. 在质子强酸或Lewis 酸催化下，醇或烯烃与叠氮酸(HN3)反应，生成伯胺。 10/9/2022 当R 具有光学活性时，得到构型保持的手性胺。10/9/2022 对浓硫酸不稳定的化合物，可采用磺酸，氯化氢，氯化铁，氯化锡等质子酸或Lewis酸作催化剂。 反应常以CHCl3 或苯作溶剂；反应温度一般略高于室温。 本反应与Hofmann重排和Curtius重排比较，虽然都是制备比原料羧酸降级的伯胺，但本反应有两个特点：10/9/

10、2022 1. 操作简便，一步即能从羧酸得到伯胺, 不 需分离中间体； 2. 收率较高.（注意：叠氮酸有毒且易爆炸，操作时应十分小心.）10/9/202210/9/2022第四节键迁移重排-3，3迁移重排一. 概念（Sigmatropic rearrangement） 协同反应中，一个原子或基团从起点原子上的键越过共轭的电子系统，迁移到分子内的一个新的位置上形成键，称为键迁移重排。 键迁移重排可用数字i, j表示，它有两个含义： i, j分别代表反应中迁移起点原子和终点原子的编号； i, j表示迁移终点原子的编号，eg:10/9/202210/9/202210/9/202210/9/2022二

11、. Claisen 重排 酚或烯醇的烯丙醚在加热至190200时, 发生烯丙基由氧原子迁移至碳原子上，分别生成C-烯丙基酚或C-烯丙基酮的重排，称为Claisen 重排。10/9/202210/9/202210/9/2022 烯丙基迁移至邻位，若两个邻位均被占据，则烯丙基迁移至对位；若邻对位均有取代基，重排不能发生。 该重排通常不需溶剂或催化剂，但也可用N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺等为溶剂, 或在酸或碱催化条件下进行。加入适当催化剂可使反应在较低温度下进行，适用于加热不稳定的底物的重排。Eg:10/9/2022 该重排不涉及离子，故苯环取代基的供电性或吸电性对反应速率无大影响。10/9/2022三. Cope 重排 1，5-二烯类化合物受热异构化为新的1，5-二烯类化合物的重排，称为Cope 重排。 此重排属于分子内3，3键迁移反应，重排前后单键与双键数量不变。10/9/2022 Z=H时，重排产物与原底物相同；Z为其它原子团时，重排后得到原底物的异构体。10/9/2022 特点：该重排可逆，平衡中含原底物与重排产物，二者含