天冬酰胺酶用于急性淋巴细胞性白血病的治疗课件

1、天冬酰胺酶用于急性淋巴细胞性 白血病的治疗组员：傅祥 李坚 张子谦 苏志有天冬酰胺酶用于急性淋巴细胞性组员：傅祥 李坚 张子谦 苏志有一、研究背景二、临床药物Asparec三、总结与展望一、研究背景二、临床药物Asparec三、总结与展望研究背景一、急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童期最常见的癌症形式， 美国每年约诊断有2900名20岁以下的患者最可治愈的癌症之一，治疗儿童的缓解率超过95一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病研究背景一、急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童期最常见的癌症形二、天冬氨酸酶一类重要的蛋白水解酶，参与机体的新陈代谢及生物调控作用活性中心由两个催化性天冬氨酸残基组成天冬

2、酰胺酶将L-天冬酰胺分解， 癌细胞突变无法合成天冬酰胺， 但又需要大量的氨基酸进行代谢与增值， 从而抑制肿瘤生长。研究背景二、天冬氨酸酶一类重要的蛋白水解酶，参与机体的新陈代谢及生物1、大肠杆菌来源的天冬酰胺酶EC-ASNase及其PEG修饰产物PEG-EC-ASNase，先作为临床一线用药。2、天然欧文氏菌来源的天冬酰胺酶ASNase（n-crisantaspase）3、Sepctrila德国的Medac GmbH公司研发的重组天冬酰胺酶2016年1月获EMA（欧洲药品管理局）批准上市治疗对象：出生到18岁的婴儿和儿童问题：临床数据表明使用这两种药物的患者 至少有17%会发生超敏反应研究背景

3、三、治疗药物急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的二线药物，在大肠杆菌来源的酶出现过敏反应时使用1、大肠杆菌来源的天冬酰胺酶EC-ASNase及其PEG修饰临床药物AsparecAsparecAlize EUSA pharma和爵士合作开发新型聚乙二醇化重组欧文氏菌L-天冬酰胺酶 （PEG-r-crisantaspase）目前正在进行临床三期试验临床药物AsparecAsparecAlize EUSA临床药物Asparec制备过程编码枯草芽孢杆菌ENX信号肽欧文氏菌ASNase的序列接入导入大肠杆菌BL21菌株中得到表达载体转化的工程化菌 表达重组蛋白（r-crisantaspase）发酵至合适的

4、细胞块后IPTG诱导提取纯化r-crisantaspasePEG修饰PEG-r-crisantaspase临床药物Asparec制备过程编码枯草芽孢杆菌ENX信号肽药理学研究5U / Kg的PEG-r-crisantaspase相当于250U / Kg的n-crisantaspase（ 50倍）治疗效果：药理学研究5U / Kg的PEG-r-crisantaspa免疫原性研究结论：聚乙二醇化能有效降低了天冬氨酸酶的免疫原性免疫原性研究结论：聚乙二醇化能有效降低了天冬氨酸酶的免疫原性体外细胞毒性不同敏感细胞系： PEG修饰的天冬氨酸酶表现出更高的活性体外细胞毒性不同敏感细胞系： PEG修饰的天冬

5、氨酸酶表现出更PEG-r-crisantaspase体外水解Asn和Gln实验Gln的水解能力：欧文氏菌来源的ASNase显著强于 EC-ASNasePEG-r-crisantaspase体外水解Asn和Gln结论：Gln消耗可增强ASNase对癌细胞的毒性作用解释了细胞毒实验 PEG修饰的天冬氨酸酶活性更高 结论：Gln消耗可增强ASNase对癌细胞的毒性作用PEG-r-crisantaspase对白血病小鼠的抗白血病作用结论： PEG-r-crisantaspase能增加分解Asn，控制白细胞的发展，提高小鼠存活时间PEG-r-crisantaspase对白血病小鼠的抗白血病总结展望ASN

6、ase是治疗ALL中不可或缺的药物1、天然欧文氏菌来源的ASNase（n-crisantaspase）2、Sepctrila2016年1月获EMA（欧洲药品管理局）批准上市ALL治疗的二线药物存在问题临床药物PEG-r-crisantaspase1、保留了65的原始r-crisantaspase活性1、免疫原性问题易产生超敏反应2、天冬酰胺酶ASNase的沉默失活2、通过体外体内实验都证明了其良好的治疗作用3、几乎无免疫原性，不易产生超敏反应总结展望ASNase是治疗ALL中不可或缺的药物1、天然欧文参考文献1 Chien W W, Allas S, Rachinel N, et al. Ph

7、armacology, immunogenicity, and efficacy of a novel pegylated recombinant Erwinia chrysanthemi-derived L-asparaginaseJ. Investigational new drugs, 2014, 32(5): 795-805.2 Figueiredo L, Cole P D, Drachtman R A. Asparaginase Erwinia chrysanthemi as a component of a multi-agent chemotherapeutic regimen

8、for the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia who have developed hypersensitivity to E. coli-derived asparaginaseJ. Expert review of hematology, 2016, 9(3): 227-234.3 van der Sluis I M, Vrooman L M, Pieters R, et al. Consensus expert recommendations for identification and managemen

9、t of asparaginase hypersensitivity and silent inactivationJ. haematologica, 2016, 101(3): 279-285.4 Lopes A M, Oliveira-Nascimento L, Ribeiro A, et al. Therapeutic l-asparaginase: upstream, downstream and beyondJ. Critical reviews in biotechnology, 2017, 37(1): 82-99.参考文献1 Chien W W, Allas S, Ra参考文献

10、5 Kumar K, Kaur J, Walia S, et al. L-asparaginase: an effective agent in the treatment of acute lymphoblastic leukemiaJ. 2014.6 Andrade A F, Borges K S, Silveira V S. Update on the use of L-asparaginase in infants and adolescent patients with acute lymphoblastic leukemiaJ. Clinical Medicine Insights. Oncology, 2014, 8: 95.7 Hijiya N, van der Sluis I M. Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblas