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文档简介

1、肾上腺皮质激素类药物 一、肾上腺皮质激素分泌与调节(adrenocortical hormones)-甾体类化合物 盐皮质激素球状带分泌15% (醛固酮;去氧皮质酮等) 糖皮质激素束状带分泌78% (氢化可的松;可的松等) 性激素网状带分泌 7% (雄激素;少量雌激素)外 内肾上腺皮质 肾上腺皮质皮质调节系统五、下丘脑-垂体前叶-肾上腺二、化学结构及构效关系肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基糖皮质激素化学结构C17上有-OH,C11上有= O或-OH; C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱盐皮质激素化学结构C17上无-OH,C

2、11上无O或有O与C18相联第一节 糖皮质激素 一、体内过程 口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效,作用持续8 -12小时 90%以上与血浆蛋白结合80%与皮质激素转运蛋白(CBG)结合10%与白蛋白结合人工合成品与CBG结合较少(70%)二、作用机制 经典甾体激素作用原理基因效应:糖皮质激素受体介导 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成:两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90); 抑制性蛋白作用:维持受体的折叠状态,利于糖皮质激 素与GR结合; 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应GR受体激活后的反应GCS与GR结合Hsp90被解离GCS-GR复合物活化 进入核内与靶基因启动

3、子序列的糖皮质激素反应成分(GRE)或负性糖皮质激素反应成分(nGRE)结合相应转录增加或减少通过mRNA影响蛋白质合成效应GR Hsp90(胞浆、无活性) GCs Hsp90 (可重新利用) GCsGR (活化型)进入胞核 与靶基因启动子(promoter)序列 的糖皮质激素反应成分(GRE) 结合, 或与负性糖皮质激素 反应成分(nGRE,-GRE)结合。 mRNA 转录或, 影响介质蛋白合成(细胞因子,炎症介质及一氧化氮合酶)图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响三、药理作用1、对代谢的影响:(小剂量;生理剂量) 1)糖代谢升高血糖(糖原合成 )2)蛋白质代谢负氮平衡(淋巴和皮肤等组织蛋

4、白质分解增加,合成抑制)3)脂肪代谢促进四肢皮下脂肪分解,脂肪重新分布4)水电解质代谢潴钠排钾;利尿;低血钙2.抗炎作用(治疗量;药理剂量) 特点: 强大、非特异性、只抗炎不抗菌,只是提高机体对炎症的耐受能力。非特异性:1)对各种原因所致炎症(物理、化学、生物、免疫等)都有强大的抗炎作用。2) 炎症的不同时期:早期: 利端:炎症初期红、肿、热、痛症状减轻。 弊端:因抗炎不抗菌,容易导致感染扩散。 晚期:利端: 抑制炎症后期肉芽组织生成,防止瘢痕形成。 弊端:抑制炎症后期肉芽组织生成,延缓创口愈合。3. 免疫抑制作用与抗过敏作用 对免疫反应的许多环节都有抑制作用:1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处

5、理2)加速淋巴细胞的破坏与解体;也可使淋巴细胞移行至血液以外的组织(如骨髓、肝脏等)3)干扰体液免疫,使抗体生成减少4)消除免役反应所致的炎症反应4.抗毒作用: 1)指内毒素,不是中和和破坏内毒素,而是提高机体对细菌内毒素的耐受力。 甲 乙 安慰剂 糖皮质激素 内毒素 A A A 死亡 100A 死亡立即抽血 A 100A2)抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放6. 其他作用 1)血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加;血小板增多;中性白细胞数量增加; 淋巴细胞数量减少;嗜酸性粒细胞减少;嗜碱性粒细胞减少2)中枢神经系统:减少脑中 氨基丁酸的浓度,提高中枢兴奋性;3)

6、对消化系统:胃酸、胃蛋白酶分泌增多,提高食欲,促进消化但大剂量可诱发或加重溃疡4)骨质脱钙,骨质疏松药理作用与临床用途1.对代谢的影响 替代疗法2.抗炎作用 抗严重感染 重要部位的一般感染3.抗免疫作用 免疫反应性疾病 过敏性疾病4.抗毒作用 退热5.抗休克作用 各种休克的治疗6.对血液系统的影响 血液病的治疗四、临床应用1. 替代疗法: 急慢性肾上腺皮质机能减退症(肾上腺危象) 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除2. 严重感染(合用足量有效的抗生素) 严重急性感染 重要部位的一般感染,防止某些炎症后遗症。 3.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病: 风湿、类风湿性疾病 其他自身免疫

7、性疾病 枯草热、血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病器官移植排斥反应4.抗休克治疗: 感染中毒性休克(合用足量抗生素) ,及早、短时、大剂量突 击治疗; 过敏性休克为次选药,可与首选药肾上腺素合用; 心源性休克,须结合病因治疗; 低血容量性休克,补液补电解质等效果不佳时,合用超大剂量皮质激素5.血液病: 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等6.局部应用皮肤病:皮炎、湿疹,肛门瘙痒等眼部疾病:结膜炎、角膜炎、虹膜炎五、不良反应1.长期大量应用引起的不良反应1)类肾上腺皮质功能亢进综合症;2)诱发或加重感染;3)诱发或加重溃疡;4)心血管系统并发症

8、;5)骨质疏松,肌肉萎缩,伤口愈合延迟;6)其他:精神失常等;其他:负氮平衡; 骨质疏松; 食欲增加; 低血钾; 高血糖倾向; 消化性溃疡; 欣快(有时出现 抑制及情绪不稳定)2.长期应用突然停药引起的反应:1)医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩( 缓慢减量,减低维持量或隔日给药,停药后应激情况下补充给药)2)反跳现象及停药症状:反跳现象:原病复发或加重停药症状:出现原来疾病没有的症状(加大剂量给药,控制症状后逐渐减量、停药)六、禁忌症 严重精神病和癫痫; 活动性消化性溃疡; 骨折、创伤修复期; 肾上腺皮质功能亢进; 严重高血压,糖尿病,孕妇; 抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹等。七、用法与疗程1.大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克2. 一般剂量长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等3. 小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失4.隔日疗法第二节 促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素(ACTH) 在下丘脑CRH作用下,由腺垂体嗜碱细胞分泌; ACTH 缺乏,将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退; 可控制自身释放 口服失效,只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 易致过敏二、皮质激

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