信必可药理学课件

1、信必可 Symbicort 福莫特罗-布地奈德协同作用的药理学信必可吸入治疗的疗效依赖于单一组份的药理学特性组份间的分子相互作用剂型吸入装置布地奈德与福莫特罗的药理学特性布地奈德高气道选择性的吸入性糖皮质激素C=OOHOOCH-OH OCHC H37Budesonide吞咽部分体循环口咽部胃肠道吸收肝中首过代谢灭活体循环药量=A+B剩余活性药物肺部吸收肺沉积AB吸入给药的药物体内过程5um25um 400倍 5倍血浆皮质激素(nmol/L)100200300400500600治疗前一年后治疗前一年后400g bid(n=227)800g bid(n=104)基线激素水平ACTH 刺激后(Kem

2、p,1995)布地奈德对内源性激素水平的影响治疗前一年后口服激素依赖性亚组(n=142)GINA更新的2受体激动剂分类体系速效长效短效慢效非诺特罗吡布特罗丙卡特罗沙丁胺醇特布他林福莫特罗班布特罗沙美特罗(GINA Workshop Report,2003)不同2受体激动剂在膜表面的扩散方式沙丁胺醇亲水性作用短起效快福莫特罗适中亲水/脂性作用长起效快沙美特罗亲脂性作用长起效慢人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以氨甲胆碱1 mol/L-1保持张力，无()与有()沙美特罗1 mol/L-1 存在的量效曲线。为沙美特罗的效应。福莫特罗(log mol L-1)100500人支气管松弛(%）

3、-10 -9 -8 -7 -6 -5人支气管样本上沙美特罗与福莫特罗的相互作用Balanag ERS 2003FEV1 (% D)时间 (分)信必可 1280/36 mg 沙丁胺醇 1600 mg NS-5 060120515253545180 3.903.743.58-5 060120180血清K+ (mmol/L)NSn=88 (急诊病例)福莫特罗和沙丁胺醇（金标准）治疗急性严重哮喘缓解症状时间的比较福莫特罗和沙丁胺醇（金标准）治疗急性严重哮喘的比较福莫特罗-布地奈德分子间的相互作用布地奈德和福莫特罗间互补作用modified from P J Barnes ERJ 2002; 19:18

4、2-191 抗原病毒?呼吸道高反应性巨噬细胞嗜酸性粒细胞T- 淋巴细胞布地奈德福莫特罗病毒?AdenosineExerciseFog肥大细胞支气管收缩血浆渗出感觉神经激活布地奈德对2-肾上腺素受体的作用2-受体基因细胞核GREGREGREmRNA布地奈德2-肾上腺素受体糖皮质激素受体modified from P J Barnes ERJ 2002; 19:182-191 布地奈德对2-肾上腺素受体的作用 增加 2-受体表达 对抗炎症和慢性过度刺激引起的 2-受体功能降低福莫特罗对糖皮质激素受体的作用细胞核GREGREGREmRNA布地奈德2-肾上腺素受体糖皮质激素受体蛋白福莫特罗 PKA c

5、yclic AMP+MAPK激素敏感性基因modified from P J Barnes ERJ 2002; 19:182-191 福莫特罗和布地奈德间相互协同作用的分子基础福莫特罗激活GR通过： GR从细胞液移位到细胞核内 增加GR结合至糖皮质激素反应元件(GRE)的活性福莫特罗诱导GR依赖蛋白Roth et al, ERJ 2000 Roth et al, AJRCCM 2001剂型吸入装置: 都保气道靶向性给药装置吸入器对吸入治疗效果的影响肺沉积率 (Thorsson et al, 1998)都保是加压定量吸入器的2倍减少药量依从性 (Cochrane et al, 2000, Bos

6、ley et al, 1994)都保吸入器平均依从率86%平均依从率2073%吸入不足2469%;吸入过量223%方便性 (Cochrane et al, 2000)易携带体积小60吸在手吸次少旋转顺滑对都保偏好的OR比值 2.94 (95%CI=1.74 - 4.89, P0.001)051015202505101520253035微细颗粒(直径 5 m)剂量率(标示量)肺沉积率% (标示量)mean SEMR=0.94TurbuhalerpMDICyclohalerRotahaler沙丁胺醇, 体内 体外相关性Olsson et al., 19960%0102030(L)2.53.0pMDITurbuhaler40Borgstrm et al., 1996微细颗粒剂量肺沉积率FEV1In-vitro, in-vivo & clinical effect0.25 mgterbutaline总结布地奈德和福莫特罗协同作用于哮喘和COPD的发病环节