卡培他滨在进展期胃癌的应用与优化王玉栋

1、主要内容晚期胃癌分子靶向药物治疗展望第一页，共五十一页。胃癌晚期化疗优化选择第二页，共五十一页。晚期胃癌的化疗发展史ECF=表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶CF=顺铂+氟尿嘧啶1960s1990s-2010sECF与CF相继成为标准化疗方案1新的化疗与靶向药物及联合方案氟尿嘧啶用于临床11970s-80s以氟尿嘧啶+DDP化疗方案11990sFAMTX vs FAM vs ELF vs EAP vs CF vs ECF开普拓、紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂卡培他滨、TS-1、UFT曲妥珠单抗、西妥昔单抗第三页，共五十一页。第四页，共五十一页。化疗药物优化趋势氟尿嘧啶+铂类是主流紫杉类药物逐渐增加新药（靶向

2、药）数据来源于ClinicalTrials . gov 从2009.1至2012.36胃癌相关的正在进行中的III期临床研究第五页，共五十一页。氟尿嘧啶类药物优化趋势2009年以前绝大多数都是静脉注射用5FU2009-2012口服氟尿嘧啶逐渐增多，占了67%33%67%数据来源于ClinicalTrials . gov 从2009.1至2012.36胃癌相关的正在进行中的III期临床研究25%第六页，共五十一页。33%39%中国日本韩国英国美国 在研的III期临床研究中，氟尿嘧啶类药物的使用情况各类药物的使用比例数据来源于ClinicalTrials . gov 从2009.1至2012.6

3、胃癌相关的正在进行中的III期临床研究卡培他滨（希罗达）已成为胃癌治疗的基础药物希罗达5-FU其它第七页，共五十一页。ML17032 : XP vs FP DFS/OS显著改善Estimated probabilityHR=0.81 (95% CI: 0.631.05)Compared to HR upper limit 1.25, p=0.0008(非劣效)0Months24681012141618202224261.00.20.0Per protocol analysisXP (n=139) FP (n=137)Median PFSmonths (95% CI)5.6 (

4、4.97.3)5.0 (4.26.3)Kang et al. Ann Oncol 200910.79.5Estimated probability24681012141618202224262830320HR=0.89 (95% CI: 0.681.17)Non-inferiority comparison: p=0.0146(非劣效)MonthsXP (n=139) FP (n=137)1.00.20.0DFSOS第八页，共五十一页。REAL-2: 希罗达组的总生存与5-FU组相当 EOX组的总生存明显高于ECF组Xeloda (n=480)5-FU (n=484)Per

5、protocol population10.99.612概率2430.20.01.00MonthsHR=0.86 (95% CI: 0.800.99)Noninferiority Margin 1.23Cunningham et al. NEJM 200812Months2430.20.01.00HR=0.80 (95% CI: 0.660.97)Log-rank p=0.0211.29.9EOX (n=244)ECF (n=263)概率ITT population第九页，共五十一页。希罗达对比静脉持续输注5-FU的优效性Meta分析分析的主要终点是总生

6、存，次要终点是无进展生存时间（PFS）和反应率（RR）共1318名患者（n1318）由于先前的研究中，两种药物安全性数据得到公认，本次研究未对毒性进行评价Okines, et al.Annals of oncology. 2009 希罗达在二联或三联方案中疗效优于静脉输注5FU收集所有REAL2和ML17032的随机化病例（ITT人群）卡培他滨联合化疗5FU联合化疗接受希罗达为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13提出假设收集病例分组总结第十页，共五十一页。REAL-2和ML17032 meta分析局部进展期胃癌Okines et al. Ann O

7、ncol 20090.400.600.801.001.201.40体力状态 01体力状态2年龄 X 维持 研究终点: OS, TTP, ORR, 安全性中位随访：16.2月L Shen, et al. ASCO GI 2011既往未曾治疗的晚期胃癌患者(n=195)Paclitaxel + 卡培他滨 (最多6个周期或毒性无法耐受) 进展或毒性无法耐受第二十四页，共五十一页。X+ Paclitaxel = X 维持治疗研究结果入组与治疗：从12/2006 到 4/2010, 入组195位患者 (ITT)。45位患者在希罗达和紫杉醇治疗后，继续希罗达维持治疗（中位OS长于590天）23位患者接受手

8、术治疗（中位生存时间尚未达到） 疾病进展后，61位患者接受二线治疗，包括奥沙利铂/依立替康为基础的化疗、靶向治疗、局部治疗ITT患者疗效：ORR: 33.3% ; PFS：208 天 (95% CI: 169.1-246.8) ；OS：456 天 (95%CI: 286.9-624.2). 级毒性反应： 白细胞减少 (13.8%), 脱发(13.3%), 中性粒细胞减少 (8.2%), 乏力 (6.7%), 恶心/呕吐(5.1%), HFS (5.1%), 腹泻(3.6%), 神经毒性(3.1%), 肝功能异常 (2.6%), 没有治疗相关死亡发生。本II期研究表明，PX-X作为晚期胃癌一线治

9、疗方案显示了良好的疗效和耐受性，进一步III期研究正在进行中（ML22697研究 ）L Shen, et al. ASCO GI 2011第二十五页，共五十一页。胃癌异质性特征影响药物的疗效有研究提示紫杉醇在弥漫型胃癌中的疗效可能优于肠型胃癌患者。Tuan等1在动物模型研究中发现，静脉注射紫杉醇治疗弥漫型胃癌有明显的疗效。Yamaguchi K等2在一项II期临床研究中，32名晚期转移性胃癌患者单药紫杉醇化疗（210mg/m2，每3周）。弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效率分别为：36%（5/14）和24%（4/17）。Y Emi等3用紫杉醇单药80mg/m2每周治疗进展期胃癌的II期临床研究

10、，入组68名患者，54名患者既往接受过姑息化疗。弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效率分别为：22.5%（9/40）和13%（3/13）。还需要PhaseIII临床来证明。1 Tuan TF, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(4):773-83.2. Yamaguchi K, et al. Gastric Cancer.2002;5(2):90-5.3. Yamamoto M, et al. Surg Today, 2008; 38(11):1013-1020.Today.第二十六页，共五十一页。胃癌分子靶向药物治疗第二十七页，共五十一页。胃

11、癌的靶向治疗逐渐成为研究热点* TT: Target Therapy; CT: Chemotherapy; MDT: Multidisciplinary Therapy * 数据源于website: 28第二十八页，共五十一页。胃癌靶向治疗细胞表面受体抑制剂 ： Her-2，EGFR， VEGF，IGF-1R，c-Met细胞周期相关的药物靶标： 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 表观遗传变化的抑制剂： 组蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制剂 下游信号抑制剂： HSP 90，Ubiquitin-proteasome, mTOR其它机制: MMP inhibitors，COX

12、inhibitors第二十九页，共五十一页。靶向治疗药物作用于EGFR 、HER-2的靶向药EGFR inhibitors: Cetuximab，Panitumumab, MatuzumabEGFR TKI: Gefitinib,ErlotinibHER-2 inhibitors: Trastuzumab, pertuzumab, T-DM1EGFR/HER-2 TKI: Lapatinib作用于VEGF的靶向药：VEGF inhibitor：AvastinMulti-TKI: Sunitinib, Sorafenib , ApatinibIGF-IR inhibitors: Figitumu

13、mab (CP-751,871)c-Met inhibitors: Foretinib(XL880), ARQ197第三十页，共五十一页。ToGA 研究的设计HER2-阳性晚期胃癌患者 (n=584)5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择GEJ, 胃食管连接部5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂+ 赫赛汀(n=294)分层因素局部晚期或转移性 胃体部 vs 胃食管连接部可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009 3

14、807 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性 (22.1%)第三十一页，共五十一页。主要研究终点: OS（总生存）时间 (月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数1.0024681012141618202224262830323436事件FC + TFC事件167182HR0.7495% CI0.60, 0.91p 值0.0046中位OS13.811.1T, 赫赛汀第三十二页，共

15、五十一页。次要研究终点: PFS（无进展生存）0246810121416182022242628303234事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020001.0时间(月)FC + TFC事件226235HR0.7195% CI0.59, 0.85p 值0.0002中位PFS6.75.5处于风险的患者数第三十三页，共五十一页。分子靶向药物在胃癌发展：不能倒退！胃癌：分子生物学特点异质性强！根本不是一个病！信号通路的复杂性，相互之间的调控。靶向药物的

16、靶点选择目前仅有经证实了的靶点是HER-2，那么谁是下一个HER-2？（找到关键标志物！）第三十四页，共五十一页。Treatment (trial)SettingPhasenEndpoint XP cetuximab(EXPAND)Advanced GEJ or gastric cancerIII870PFSEOX panitumumab (REAL-3)Advanced GEJ or gastric cancerIII730OSTCF/X or ECF/X panitumumab (ATTAX3)Advanced oesophgo-gastric cancerII100ORRXELOX la

17、patinib (LOGiC)HER2-positive advanced esophagus, stomach or GEJ adenocarcinomaIII454PFSPaclitaxel lapatinib (TYTAN)HER2-positive advanced gastric cancer (2nd line) III260OSBSC ramucirumab (NCT00917384)Metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma (2nd line)III615OSBSC everolimus(GRANITE-1)Advanced gastri

18、c cancer (2nd 3rd line)III633OSECXAvastin（Magic-B）Resectable GC(peri-operation chemo)III1100OSRandomised studies evaluating targeted agents in gastric cancer (globally)BSC = best supportive care第三十五页，共五十一页。一项评估表阿霉素/奥沙利铂/卡培他滨(EOX)联合帕尼单抗治疗晚期食管胃癌的多中心随机研究(REAL3)Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4

19、000.REAL3第三十六页，共五十一页。REAL3：研究设计主要终点：OS期望得到1年生存率从45%提高到55% (HR=0.749)次要终点：RR、PFS、毒性、生活质量、KRAS突变状态的效应探索性终点：生物标记物分析2011年10月得到帕尼单抗组的OS显著较差 (HR=1.53; P=0.006)，使得III期研究中止，所有帕尼单抗组患者交叉接受EOC治疗Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.晚期食管、胃食管交界或胃腺癌或未分化癌未经治疗N=553EOXmEOX-PRE：50mg/m2 iv d1O：130mg/m2 iv d1X：

20、1.25g/m2/d bid d1-21E：50mg/m2 iv d1O：100mg/m2 iv d1X：1g/m2/d bid d1-21P：9mg/kg iv d1REAL3第三十七页，共五十一页。REAL3：OS (主要终点)Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.10080604020 0061218243036EOX (n=275)：中位11.3个月；1年46%mEOX-P (n=278)：中位8.8个月；1年33%HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013时间 (月)OS (%)REAL3第三十八页，共五十一页。R

21、EAL3：PFSWaddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.10080604020 0061218243036EOX (n=275)：中位7.4个月；1年21%mEOX-P (n=278)：中位6.0个月；1年20%HR=1.2295%CI=0.98-1.52P=0.068时间 (月)PFS (%)REAL3第三十九页，共五十一页。REAL3：3/4级毒性Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.EOX (n=269)mEOX-P (n=272)毒性 (%)3级4级3级4级P值呕吐8.20.07.

22、40.0-黏膜炎0.00.05.10.00.001腹泻10.40.717.30.00.041嗜睡11.20.716.90.0-手足综合征4.80.05.90.0-周围神经病变6.70.01.10.00.001DVT3.00.03.31.1-肺栓塞0.04.50.07.0-皮疹0.70.001感染1.1-发热性中性白细胞减少1.50.029中性粒细胞减少5.90.001贫血0.4-血小板减少0.00.029低血钾1.1-低镁血症0.40.04.00.70.001总体3

23、-5级毒性70.375.00.216REAL3第四十页，共五十一页。REAL3：KRAS和PIK3CA突变是预后因素Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.10080604020 001020304010080604020 0010203040时间 (月)时间 (月)OS (%)OS (%)KRAS野生型 (n=165)中位：10.0个月KRAS突变型 (n=10)中位：6.0个月HR=2.195%CI=1.10-4.05P=0.025PIK3CA野生型 (n=156)中位：10.0个月PIK3CA突变型 (n=4)中位：4.0个月HR=3.

24、295%CI=1.01-10.40P=0.048PTEN/HER-2没有预后价值；目前无法可靠地研究预测作用REAL3第四十一页，共五十一页。REAL3：研究结论EOC基础上增加帕尼单抗在未经选择的胃食管癌患者中无获益帕尼单抗组较差OS的原因可能是化疗给药的降低奥沙利铂与卡培他滨给药剂量更低中位治疗周期数更少KRAS与PIK3CA突变是可能的负面预后生物标志物Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.REAL3第四十二页，共五十一页。卡培他滨-奥沙利铂联合西妥昔单抗治疗晚期/转移性胃癌或胃食管交界腺癌的II期研究Iqbal S, et al.

25、2012 ASCO Abstract 4096.XELOX +cetuximab第四十三页，共五十一页。研究设计与方法卡培他滨0.85g/m2 bid d1-14+奥沙利铂130mg/m2 IV d1+西妥昔单抗 400mg/m2起始后250mg/m2 IV d1,8,15; q21d既往未接受化疗的转移性/不可切除可测量疾病患者主要终点：4个月时进展患者次要终点：ORRPFSOS毒性分子标志物Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.XELOX +cetuximab第四十四页，共五十一页。基线特征与研究结果基线特征N=61胃癌 (n)59胃食管交界癌 (

26、n)2男性 (n)42女性 (n)19中位年龄 (岁)56 范围28-86可评估患者 (n)54研究结果N=614个月PFS (%)61中位PFS (月)5.4RR50 CR1.9 PR48.1 SD40.7变为可切除3.7中位OS (月)14.9Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.LRIG4与PAI的SNP与RR及PFS显著相关RR：G/G 67% vs. A/A 17%；P=0.044中位PFS：5G/4G 5.8个月 vs. 5G/5G 3.4个月； P=0.017LRIG4=EGF信号传导通路调节因子PAI1参与肿瘤血管生成、细胞增殖、迁移和

27、粘附XELOX +cetuximab第四十五页，共五十一页。研究结果 (续)3/4级毒性 (%)N=61总体65厌食13.3腹泻13.3乏力13.3恶心15呕吐153级毒性 (%)N=61手足综合征5.3痤疮样皮疹3.3研究结论：XELOX联合西妥昔单抗是具有活性的治疗方案，疗效与目前已有的方案可比与RR和PFS相关的SNP可优化患者选择Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.XELOX +cetuximab第四十六页，共五十一页。一项比较Rilotumumab或安慰剂联合表柔比星/顺铂/卡培他滨治疗局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌的II期研究中MET通

28、路生物标志物的评估Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005.Rilotumumab+ECF第四十七页，共五十一页。研究设计病理学确诊的不可切除局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界癌既往未针对局部晚期或转移性疾病的化疗Rilotumumab 15mg/kg + ECX q3wRilotumumab 7.5mg/kg + ECXq3w安慰剂 + ECXq3wRRilotumumab：一种研究性的人源化单克隆抗体，MET抑制剂13个国家、42个中心随机入组121例患者主要终点：OS次要终点：OS、ORR、PK、生物标志物Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005.Rilotumumab+ECF第四十八页，共五十一页。研究结果：PFS与OS (