抗凝药物回顾与展望2014-5-29课件

1、抗凝药物回顾与展望抗凝药物的发展历史在20世纪中期，发现UFH和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林 1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物 2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠) 2004年，口服直接凝血酶抑制剂希美加群/美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于2006年退出市场1 2008年，达比加群上市2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班) 2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症1. European Medicines Agency. London, February

2、2006 (Doc. EMEA/57827/2006).普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径华法林抗凝机制 内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237（抑制肝脏合成IIa、VII、IX、 X、 蛋白C 蛋白S）蛋白C/蛋白S低分子量肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XI

3、IaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426LMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性低分子量肝素抗凝机制ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; A

4、lban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175磺达肝葵钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426磺达肝葵钠：间接Xa因子抑制剂组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径传统抗凝药物存在局限性药物类型给药途径注射疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险起效慢治疗窗窄疗效不可预测需要监测与许多药物、食物之间存在相互作用注射能引起肝素诱导的血小板减少症注射可能增加大出血风险普通肝素维生素K拮抗剂低分子肝

5、素磺达肝癸钠注射口服皮下注射皮下注射At+a,a, At+a,aAt+a1930s1980s1950s2002作用靶点诸多临床使用局限性理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小有拮抗剂新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足新型抗凝药物研发的主要靶点利伐沙班阿派沙班EdoxabanBetrixabanXimelagatran达比加群口服制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005因子Xa抑制剂是目前研究的热点 NEJM 1

6、1/11 NEJM 8/11NEJM 2/11NEJM 7/11骨科关节术后 VTE的预防,2011年EMEA批准其上市内科急症患者VTE预防急性冠脉综合症(终止)VTE 治疗 急性/慢性房颤患者卒中的预防2012年EMEA/FDA/厚生省等批准上市阿哌沙班III期临床研究约60,000 患者， 45 个国家NEJM 7/09Lancet 3/10NEJM 12/10 NEJM 12/12 NEJM 7/13 阿哌沙班 相对于依诺肝素，VTE发生风险更低，出血风险有减少的趋势任何 VTE / 全因死亡大出血或CRNM出血阿哌沙班（2.5mg,口服）依诺肝素(40mg,qd)事件 (%)ADVA

7、NCE-2全膝关节置换术N=3057051015202530RRR: 38%P0.000115.124.4ADVANCE-3全髋关节置换术N=5407RRR: 64% P0.00011.43.9事件 (%)01234567ADVANCE-2全膝关节置换术绝对风险差异: 1.2%P=0.093.54.8ADVANCE-3全髋关节置换术绝对风险差异: 0.2% P=0.724.85.01. Lassen MR, et al .Lancet. 2010;375(9717):807-8152. Lassen MR, et al.N Engl J Med. 2010 ;363(26):2487-98.

8、CRNM：临床相关非大出血事件阿哌沙班 相对于华法林，卒中和体循环栓塞发生风险更低阿派沙班 212 事件, 1.27% 年 华法林 265 事件, 1.60% 年HR 0.79 (95% CI, 0.660.95); P (优效)=0.011 No. at Risk阿派沙班912087268440605134641754华法林908186208301597234051768P (非劣效)0.001P （优效）=0.01121% RRRGranger CB, et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.（INR 2-3）（5mg or 2.5mg BID）阿哌沙

9、班 相对于华法林，大出血发生风险更低阿派沙班 327 例, 2.13% per year 华法林462 例s, 3.09% per yearHR 0.69 (95% CI, 0.600.80); P0.001 No. at Risk阿派沙班908881037564536530481515华法林90527910733551962956149131% RRRGranger CB, et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.ISTH定义（INR 2-3）（5mg or 2.5mg BID）阿哌沙班 相对于华法林，显著降低全因死亡风险事件（疗效终点）阿派沙班(N=9

10、120)华法林(N=9081)HR (95% CI)P Value事件率(%/yr)事件率(%/yr)卒中或体循环栓塞*1.271.600.79 (0.66, 0.95)0.011 卒中1.191.510.79 (0.65, 0.95)0.012 缺血或不确定型卒中0.971.050.92 (0.74, 1.13)0.42 出血性卒中0.240.470.51 (0.35, 0.75)0.001 体循环栓塞 (SE)0.090.100.87 (0.44, 1.75)0.70全因死亡*3.523.940.89 (0.80, 0.998)0.047卒中，体循环栓塞或全因死亡4.495.040.89

11、(0.81, 0.98)0.019心肌梗死0.530.610.88 (0.66, 1.17)0.37* Part of sequential testing sequence preserving the overall type I errorGranger CB, et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.阿哌沙班相对于阿司匹林，显著降低降低卒中和体循环栓塞发生风险Connolly S et al. N Engl J Med. 2011;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班风险比, 0.45(95% CI, 0.320.62)036912

12、180.000.010.020.030.040.05阿司匹林阿哌沙班P0.001暴露的患者数阿司匹林27912716253021121543628阿哌沙班2808275825662125152261555% RRR卒中或体循环栓塞的累积风险比months（5mg or 2.5mg BID）（81-324mg BID）阿哌沙班相对于阿司匹林，大出血发生风险相当暴露的病例数阿司匹林27912738255721401571642阿哌沙班28082759256621201521622Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;10.1056/NEJMoa1007432.

13、阿哌沙班的风险比, 1.13(95% CI, 0.741.75)036912180.000.0050.0100.0150.020阿司匹林阿哌沙班P=0.57大出血的累积风险比Months（5mg or 2.5mg BID）（81-324mg BID） NEJM 11/11 NEJM 8/11NEJM 2/11NEJM 7/11骨科关节术后 VTE的预防,2011年EMEA批准其上市内科急症患者VTE预防急性冠脉综合症(终止)VTE 治疗 急性/慢性房颤患者卒中的预防2012年EMEA/FDA/厚生省等批准上市阿哌沙班III期临床研究约60,000 患者， 45 个国家NEJM 7/09Lanc

14、et 3/10NEJM 12/10 NEJM 12/12 NEJM 7/13 阿哌沙班相对于华法林，显著降低大出血发生风险阿哌沙班 (事件: 15/2676)03060901201501802102402703001009080706050403020100Percent of patients2100306090120150180210240270300依诺肝素/华法林 (事件: 49/2689)267625192460240923732339614100268924882426238323392310433110ApixabanEno/WarDays to major bleedingNo

15、. of patients at riskRR, 0.31; 95% CI, 0.170.55 RR, relative risk.69% Agnelli G, etc. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):799-808. P（优效）=210NOACNOAC不抗栓华法林(替代治疗)APHRS=210口服抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或华法林）NOAC（达比加群或阿哌沙班）不抗栓华法林或利伐沙班（替代治疗）Camm AJ et al. Eur Heart J 20122014 美国神经病学学会（AAN）非瓣膜性房颤患者卒中预防指南有TIA或卒中病史的NVAF

16、患者应常规抗凝治疗（B级）未确诊房颤的的不明原因卒中患者，需要明确是否存在隐匿性NVAF（C级）未确诊房颤的不明原因卒中患者，应获取较长时间（如1周）而非较短时间（如24小时）的心律资料（C级）不愿/不能定期监测INR的患者，应予以达比加群、利伐沙班或阿哌沙班治疗（B级）Culebras A et al. Neurology 2014;82:716-7242014 AAN指南对NOAC的推荐Culebras A et al. Neurology 2014;82:716-724 颅内出血高危且需抗凝治疗的患者应当优先使用达比加群、利伐沙班或阿哌沙班（B级）不愿意或不适合使用华法林的患者，优先推荐

17、阿哌沙班（B级） 如阿哌沙班不可获得时，推荐达比加群或利伐沙班（C级） 如口服抗凝药物不可获得时，推荐联合使用阿司匹林和氯吡格雷（C级） 胃肠道出血风险高且需要抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者，优先推荐阿哌沙班（C级）原因不明的急性缺血性卒中或TIA患者，应延长心律监测时间至30天（IIa类, C级）阵发性或永久性非瓣膜性房颤患者（NVAF）卒中二级预防推荐使用VKA（I类, A级），阿哌沙班（I类, A级），达比加群（I类, B级）治疗，也可选择利伐沙班（IIa类, B级）急性心肌梗死合并左室附壁血栓所导致的缺血性卒中或TIA，或者是前尖壁室壁运动异常合并左室射血分数LVEF 40%，不能耐受VKA治疗的患者，推荐选择LMWH，达比加群，利伐沙班或阿哌沙班替代VKA治疗3个月用于卒中或TIA二级预防（IIb类, C级）2014 美国心脏协会/美国卒中学会卒中二级预防指南心源性卒中抗栓治疗推荐Kernan WN, et al. Stroke. 2014. May 1. 口服给药便于长期使用，患者依从性好 与食物和药物间 无相互作