晚期大肠癌分子靶向治疗研究进展课件

1、晚期大肠癌分子靶向治疗研究进展2009-10-151流行病学1西妥昔单抗2贝伐单抗3小结42流行病学 根据世界癌症报告,2005年大肠癌全球发病高达94.5万例，比1985年增加约65.2%,占全球癌症发病的第3位；同年死亡约49.24万，占全球癌症死亡的第四位；现有大肠癌患者约237.9万，占全球现有癌症患者的10.6 %，排第3位。全球每年约有10.2万的新发病例和53万的死亡病例。3流行病学 据世界肿瘤流行病学调查统计，大肠癌在北美、西欧、澳大利亚、新西兰等地的发病率最高，日本、智利、非洲等地则低。美国、加拿大、丹麦、卢森堡等西欧及北美发达国家是大肠癌发病率最高的国家，发病率高达35-5

2、010万，东欧等地区的发病率为20-3010万。4流行病学 我国大肠癌发病率连年“走高”，正以每年4.2%的速度递增。每年新发病人数约1316万人，死亡人数约69万人，在消化道肿瘤中已仅次于胃癌，位居第二。多发于大中城市，沿海东部地区比内陆西北地区高发，其中最高的是长江中下游地区，城市较农村高发。5流行病学烷化 蒽环 铂类 紫杉类 靶向1960s 1970s 1980s 1990s 2000s7西妥昔单抗的作用机制 8西妥昔一线联合化疗 EGFR表达的mCRC随机西妥昔单抗+ FOLFIRIN=608FOLFIRIN=609患者群：随机分组的患者 n=1217安全性评价人群 n =1202IT

3、T人群 n=1198CRYSTAL研究10西妥昔一线联合化疗 00.5 8 121.0 8.08.9 34% 23%Progression-free survival time (months) 2007.ASCOannual meeting.Abstract No.4000 PFS estimate Cetuximab +FOLFIRI FOLFIRIRR A组：46.9% B组：37.8%11 西妥昔二线 联合化疗12西妥昔二线联合化疗西妥昔单抗+伊立替康伊立替康OS10.710.0PFS4.02.6RR16.4%4.2%2007 ASCO annual meeting Abstract

4、NO. 4003 14 西妥昔三线 联合化疗15西妥昔三线联合化疗西妥昔单抗+伊立替康伊立替康客观缓解率22.9%10.8%疾病控制率55.6%32.4%中位TTP4.1个月1.5个月OS8.6个月6.9个月17 西妥昔单抗的 分子标记物18西妥昔与KRAS基因19 西妥昔与KRAS基因CRYSTAL研究西妥昔+FOLFIRI FOLFIRI ORR59.3%43.2%PFS9.98.7西妥昔+FOLFIRI FOLFIRI 36%40%7.68.1野生型 64.4%突变型35.6%N=540例Jonker et al. ASCO 200820西妥昔与KRAS基因OPUS研究西妥昔+FOLFI

5、RI FOLFIRI 总有效率61%37%中位PFS7.77.2西妥昔+FOLFIRI FOLFIRI 32.7%48.9%5.58.6野生型突变型N=233例Jonker et al. ASCO 200821贝伐单抗的作用机制22贝伐一线联合化疗大肠癌患者923例随机IFL+安慰剂N=411IFL+贝伐N=402主要终点：生存期Hurwitz et al. Proc Am Soc Clin Oncol.2005;22. Abstract 3646 and oral presentation.Avastin PI.FL+贝伐N=11024贝伐一线联合化疗IFL+安慰剂IFL+贝伐中位生存期15

6、.6个月20.3个月PFS6.24个月10.4个月RR(%)34.744.9有效持续时间7.1个月10.4个月25贝伐二线联合化疗二线治疗晚期大肠癌N=822例随 机贝伐+FOLFOX-4289例FOLFOX-4290例单用贝伐243例主要终点：生存期次要终点：ORRGiantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)27贝伐二线联合化疗贝伐二线联合化疗贝伐+FOLFOX-4FOLFOX-4贝伐中位生存期（月）12.910.810.2PFS（月）7.24.82.7RR(%)21.87.23Gianton

7、io BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)28贝伐单抗贝伐二线联合化疗 卡培他滨卡培他滨+贝伐单抗卡培他滨+贝伐单抗+丝裂霉素CPFS（月）5.78.58.4三种治疗方案均显示出较好的安全性，虽然OS在三组中无显著差异，但是三个月的PFS的增加已经有显著性的优势。期AGITG MAX ASCO 200929贝伐单抗贝伐二线联合化疗 在145例患者中，72例接受8个周期的XELIRI+贝伐单抗，73例接受12个周期的FOLFIRI+贝伐单抗治疗。贝伐单抗给药持续至疾病进展。研究显示，两组患者的客观缓解率（OR

8、R）和6个月无进展生存（PFS）率均相近，3-4度不良反应少见，且两组间无显著差异。ASCO 2009ASCO 200930贝伐单抗贝伐二线联合化疗 ASCO 200931贝伐单抗/期大肠癌患者N=2710例mFOLFOX6 mFOLFOX6主要终点：DFS随 机 6个月贝伐6个月32贝伐单抗贝伐二线联合化疗贝伐+FOLFOX-6FOLFOX-63年DFS率（%）77.475.52009 ASCO WOLMARK.NSABP C-0833贝伐单抗贝伐二线联合化疗 分阶段核查数据发现，贝伐单抗联合化疗初期可使患者受益，但随着时间延长，这种获益逐渐消失。在研究的0.5-1年间，贝伐单抗显著降低了D

9、FS事件危险，但是从2.5-3年间，该显著性不再存在。随访36个月患者的状况，从复发、死亡及继发肿瘤等方面，两组之间无显著差异，但贝伐单抗并不增加3级及以上的毒性反应。34小结贝伐二线联合化疗 大肠癌的治疗已经进入分子靶向治疗时代，分子靶向治疗药物西妥昔单抗的使用进一步改善了晚期大肠癌患者的预后。值得注意的是，特定的生物学标志物KRAS可以作为接受西妥昔单抗靶向治疗大肠癌患者疗效预测的指标,KRAS基因状态检测可帮助筛选出西妥昔单抗治疗更为有效的患者,使药物治疗更为合理,从而更好地实现肿瘤个体化治疗。35小结贝伐二线联合化疗 贝伐单抗以VEGF为作用靶点，通过阻断血管形成遏制肿瘤生长。目前，对于晚期结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、乳腺癌和肾细胞癌，与传统化疗联合均使PFS和OS有进一步延长。在分子标志物上的重大发现可为贝伐单抗用药提供个体化治疗的参考，肿瘤血管的形成有赖于循环内皮细胞（CEC），内皮细胞从血管壁脱落或内皮祖细胞（EPC）从骨髓动员至外周循环分化为aCEC，进而形成肿瘤血管。因此，根据CEC来判断肿瘤新生血管和血管靶向治疗的疗效可能具有重要意义。 在今年第十一届胃肠道肿瘤大会上公布的一项数据显示，化疗联合贝伐单抗治疗获益的患者，其基线时的CEC数较高而治疗后显著下降，对于缓解者，该差异