监管环境课件

1、监管环境监管的要求反映了生物类似物的复杂性1监管的要求反映了生物类似物的复杂性相对仿制药而言，生物类似物需要严格的监管要求在欧盟，相关法律自2004年开始实施:总体指南和特殊的治疗类别指南出台生物类似物的替换由各国自行决定在欧盟以外的其他许多国家，指南仍在制定中Source: EMEA website: http:/www.emea.europa.eu/; FDA website: /; 10EMEA Guideline on similar biological medicinal products 2005: CHMP/437/04监管环境2 12%NSNS 不允许替换 (通过法律)是指南

2、草案NSNSEMEA website: http:/www.emea.europa.eu/; FDA website: /对生物类似物不同阶段的管理要求(更新至: 2010.5)监管环境3美国和加拿大对生物类似物的法律/法规框架 (更新至2010年5月)最终指南加拿大加拿大医疗之后进入的生物制剂* (SEBs)2010年3月美国 公共医疗服务法案跟进的生物制剂* (FOBs) 2010年10月1日前生效FDA website: /Health Canada website: http:/www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/guide

3、s/seb-pbu/seb-pbu_2010-eng.php 监管环境* = 生物类似物4欧盟对生物类似物的法律/法规框架 (更新至2010年5月) NS 法律规定不允许替代医疗部门立场是不允许替代和/或使用商品名处方NSNS是监管环境5亚太和日本对生物类似物的法律/法规框架 (更新至2010年5月)指南草案 NS 不允许替代NS是日本和台湾重点在蛋白质新加坡2009年8月1日 依据EMEA印度尼西亚生物制剂的”仿制药“不被接受一些国家将依赖WHO指南 (2010年4月), 重点放在 “很好地建立，很好地特征描述的重组蛋白” WHO website: /biologicals/areas/bi

4、ological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf 7监管机构认识到用于批准仿制药的标准不适用于生物类似物Source: 23Krmer. J Endocrinol Invest 2008:31;479488; 38Sutter. Scrip World Pharmaceutical News February 27, 2009; EMEA website: http:/www.emea.europa.eu/; FDA website: /; *Enforced since 2004欧盟美国 主要的监管机构欧洲药品局 (E

5、MEA)食品药品管理局 (FDA)生物类似物的法律和法规框架法律*总体指南和特殊指南法律（对两个以前的路径进行修改）在2010-2011年问世仿制药术语本质相似生物等效生物类似物术语相似的生物药物产品跟进的生物制剂两个监管机构都认识到:用于批准仿制药的标准不适用于生物类似物本质相似或生物等效的概念不能用于生物类似物监管环境8美国“跟进的生物制剂”的法律路径 (更新至2010年1月)“跟进的蛋白质”是美国奥巴马政府医疗卫生改革的一个重点方面，目前正在进行立法程序a新的监管指南有望在2010年出台通过对公共健康服务法案第351条的修改建立了法律路径关于卫生，教育，劳工和养老金(HELP)的参议院委

6、员会2009年11月投票通过了12年的数据专属期(HR 3962)bSource: 39,aSutter. Scrip World Pharmaceutical News March 20, 2009; b/cgi-bin/getdoc.cgi?dbname=111_cong_bills&docid=f:h3962ih.txt.pdf, accessed January 19, 2010. Last updated: Jan 2010监管环境10总体指南 (CHMP/437/04)质量指南 (CHMP/49348/05)重组人可溶性胰岛素指南(CHMP/32775/05) 短效生长激素指南(C

7、HMP/94528/05)重组粒细胞集落刺激因子指南(CHMP/31329/05)重组促红细胞生成素指南(CHMP/301636/08)免疫原性指南(CHMP/14327/06)r-干扰素指南(CHMP/102046/06)指南制定中单克隆抗体(CHMP/632613/09)欧盟建立了健全的生物类似物监管法规(更新至2009年12月)非临床和临床指南 (CHMP/42832/05)Last updated: May 2010; EMEA website: http:/www.emea.europa.eu/低分子肝素指南(CHMP/118264/07)监管环境11相对仿制药而言，生物类似物需要严

8、格的监管要求仿制药相对容易合成质量确定的准确复制品可以稳定地生产上市要求物化性质等同相同的药代动力学/生物等效性生物类似物无法生产等同的复制品；可比性研究是必须的目前的分析工具敏感度不够，无法检测到固有的变异 相比原研生物制剂，生物类似物的上市要求 (欧盟)完整的化学，生产过程和控制（CMC* ）的特征描述临床前数据单剂量药代动力学研究临床实验以证明其疗效(PK/PD 研究可能是足够的，如短效重组人胰岛素）和安全性风险管理方案*Chemical, manufacturing and control; Source: 24Kuhlmann et al. Nephrol Dial Transpla

9、nt 2006:21(Suppl 5);v4v8监管环境12用于可比性研究的参照药物必须在欧盟上市 在全部针对质量、安全性和疗效的可比性研究中使用同一种参照药物与生物类似物在以下方面相同剂型强度给药方式EMEA 规定了对用于可比性研究的参照药物的要求Source: 10EMEA Guideline on similar biological medicinal products 2005: CHMP/437/04监管环境14EMEA对生物类似物要求的安全性研究上市前的安全性数据需要涵盖足够数目的患者必须检测生物类似物的免疫原性 必须提交风险管理方案/药物警戒计划这套方案不可以外推到尚未建立药物

10、警戒系统的国家Source: 11EMEA Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues 2005: EMEA/CHMP/BMWP/428232/2005监管环境15胰岛素生物类似物*必须提供至少12个月的安全性数据*Specifically for recombinant human soluble insulin biosimilars; Sou

11、rce: 12EMEA Guidance on similar biological medicinal products containing recombinant human soluble insulin 2005:EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005EMEA对于人可溶性速效胰岛素生物类似物(短效) 的要求监管环境临床安全性免疫原性- 对于胰岛素生物类似物的主要安全考虑需要时间足够长的研究如采用皮下注射，需要12个月的临床研究本研究应包含在获得销售许可前完成的至少6个月的比较阶段药物警戒计划申请者应提供风险管理方案/药物警戒计划对胰岛素类似物的生物类似物的要求?17欧盟已

12、生效的关于生物类似物的监管指南(更新至：2009年12月)状态/类别日期EMEA正面意见生长激素（Somatropin）2006促红细胞生成素（Erythropoetin）2007重组人粒细胞集落刺激因子（Filgrastim）2008, 2009EMEA负面意见干扰素alfa-2a2006撤回申请人胰岛素2008Last updated: December 2009; EMEA website: http:/www.emea.europa.eu/监管环境18Marvel公司的重组人胰岛素生物类似物欧盟参照药物: 优泌林 礼来 3 种剂型 Insulin Human Rapid Marvel

13、(可溶性胰岛素)Insulin Human Long Marvel (低精锌胰岛素)Insulin Human 30/70 Mix Marvel (30% 可溶性/70% 低精锌胰岛素)申请没有被批准Marvel 公司撤回申请案例研究: Marvel公司的胰岛素生物类似物Source: 7EMEA Withdrawal Assessment Report 2008:EMEA/70349/2008; 8EMEA Withdrawal Assessment Report 2008:EMEA/70179/2008; 9EMEA Withdrawal Assessment Report 2007:EM

14、EA/317778/2007; 6EMEA Press Release 2008:EMEA/2435/2008监管环境19案例研究: Marvel公司的胰岛素生物类似物CHMP*的主要顾虑是什么? 化学，生产过程和控制(CMC)活性成分和最终产品的生产过程信息不足 生产流程没有充分验证笔芯和瓶装剂型和现有的装置及注射器/针头的兼容性数据不足 临床在健康志愿者中的研究并未证明Marvel公司的胰岛素与参照药物 (优泌林) 之间低血糖事件方面的可比性HbA1c数据选择的等效性范围对CHMP而言太宽，无法接受*EMEAs Committee for Medicinal Products for Hu

15、man Use; Source: 7EMEA Withdrawal Assessment Report 2008:EMEA/70349/2008; 8EMEA Withdrawal Assessment Report 2008:EMEA/70179/2008; 9EMEA Withdrawal Assessment Report 2007:EMEA/317778/2007监管环境20生物相似性是否意味着可互换性和替代性?可互换性*只要在特定条件下，两种药物等价, 就可将其中一种药物换成另一种药物的行为替代性*指药物的国内政策, 其允许从一种药物换成另一种药物。这两种药物经证实在质量、安全性和有效性方面相同替代多发生在零售药店或医院药房Source: 5European Generic Medical Association. EGA Handbook on biosimilar medicines 2008; *proposed definition, no world-wide common definit