齐鲁医学解热镇痛抗炎药zhanghu

1、第20章 解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs2021/9/301学习要点1、掌握解热镇痛抗炎药共同的药理作用及作用机制2、掌握阿司匹林的药理作用、临床应用及主要不良反应。3、熟悉其它解热镇痛抗炎药的作用特点。 2021/9/302概述 解热镇痛抗炎药：是一类在化学结构方面很不相同，但却具有相似的解热、镇痛、抗炎作用和一些共同不良反应的药物。其抗炎作用与肾上腺皮质激素（甾类化合物）有相似之处，又称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)学习要点2021

2、/9/3031828年：从柳树皮中提取出水杨苷,水解后为水杨酸和葡萄糖1853年：用水杨酸和醋酐合成乙酰水杨酸1899年：德国化学家用人工合成乙酰水杨酸治疗风湿热成功,阿司匹林（乙酰水杨酸）上市 发展过程：2021/9/30420世纪：全人工合成时代。吡唑酮类、乙酸类、吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世 。近年来：选择性环氧酶-2抑制剂（selective inhibitors of cyclooxygenase-2，COX-2 抑制剂）的发展，将本类药物 的研究推向了一个新的高潮。 2021/9/305解热镇痛抗炎药的共同作用 解热作用 镇痛作用 抗炎作用抑制COX活性，减少体内前列腺素(PG

3、)合成2021/9/306PLA2血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强LT（A4，B4，C4，D4，E4）支气管收缩血管通透性增加；5-脂氧酶环加氧酶（COX)环内过氧化物TXA2血栓形成，血管收缩PGE2血管扩张，致热，致炎、痛觉增敏PGI2血管舒张，痛敏感，血小板解聚花生四烯酸PAF膜磷脂NSAIDsPGF2PGD22021/9/307COX位于细胞微粒体内，PG合成有COX-1和COX-2两种同工酶。 COX-1为结构型 COX-2为诱导型 COX类型与作用2021/9/3082021/9/309战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流体表面积

4、换衣着环境条件传导、辐射蒸发3637383935产热散热下丘脑的体温调节中枢：产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说解热作用高热、持久发热2021/9/3010精细调节产热散热病原体毒素刺激中性粒细胞产生内热原进入作用于产热散热2调定点 调节中枢使升高此类药物调定点散热 体温 恢复正常PGE2生成减少下丘脑体温调节中枢2021/9/3011 解热作用 解热机制：是抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶活性,从而抑制PG的合成散热体温调定点恢复正常水平 。 特点：1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。 2.仅影响散热过程,不影响产热过程。2021/9/3012解热药与氯丙嗪对体温的影响 解热 正

5、常体温 散热产热 作用机制解热药 + - - 抑制PGs 合成氯丙嗪 + 阻断DA 受体 退热的同时强调加强对因治疗2021/9/3013 镇痛作用不成瘾，不(-)呼吸。损伤发炎产生释放致痛物质(+)痛觉感受器疼痛慢性钝痛-有效，剧痛、绞痛-无效缓激肽组织胺5-HAPGs痛觉感受器敏感性放大疼痛此类药物（-）2021/9/3014 镇痛作用（与“镇痛药”对比）1.镇痛作用部位主要在外周。2.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。3.临床应用 镇痛强度弱于哌替啶,对慢性（炎性）钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。 4.不良反应 非麻醉性(非成瘾

6、性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。（非处方药）2021/9/3015 抗炎、抗风湿作用 炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍； 致炎物质：缓激肽、PG。 除苯胺类外，其他药均有此作用，能抑制局部G合成,使炎症缓解或消失。药物作用特点：控制症状，不能根治。2021/9/3016抗炎、抗风湿作用机制炎症组织中存在大量PGs 与组胺.缓激肽协同致炎.本身可扩张血管毛细血管通透性(一)合成(-)白细胞趋化稳定溶酶体膜炎症反应加重炎症反应此类药物2021/9/3017 三、NSAIDs的分类 1.依椐NSAIDs 对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同，分类如下：(1) 非特异性COX抑制剂：

7、指对COX-1和COX-2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs(2) 选择性COX-2抑制剂：主要抑制COX2的制剂，如塞来昔布、尼美舒利等。 2.根据化学结构分类2021/9/3018乙酰水杨酸 ASPIRIN阿司匹林第一节 水杨酸类2021/9/3019一、体内过程：小肠上部吸收水解水杨酸肝代谢1g 一级动力学1g - 零级动力学肾排泄：pH值影响2021/9/3020二、药理作用及应用：1.解热 镇痛 抗炎 抗风湿快而强首选.鉴别诊断2.影响血小板 聚集小量:(-)血小板COXTXA2抗血小板聚集大量:(-)血管壁COXPGI2促血小板聚集 2021/9/3021作用机制和

8、作用特点： 1、前列环素（PGI2），强大的血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI22、PGI2和TXA2是生理性拮抗物，TXA2/ PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。 2021/9/30223、阿司匹林小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶， 使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。 2021/9/3023 临床应用各种慢性钝痛和发热急性风湿热 首选(亦可作为鉴别诊断) 防止血栓形成 缺血性心脏病（

9、冠心病、心梗） 其他：一过性脑缺血发作；血管成型术及旁路移植术等2021/9/3024不良反应胃肠道反应：最常见凝血障碍：过敏反应水杨酸反应瑞夷（Reye）综合征2021/9/3025不良反应1.胃肠反应：上腹部不适、恶心、上腹部痛等，长期大量应用可诱发或加重溃疡病及胃出血，35g/日26天,胃肠出血310ml/ 日2021/9/3026正常胃粘膜胃粘膜溃疡2021/9/3027胃肠道反应原因：较大剂量直接刺激胃粘膜抑制PGs合成，消除其对胃粘膜的保护作用 PGs：抑制胃酸分泌，促进胃粘液分泌，胃粘膜血流 预防：1饭后服 2同服抗酸药及PGE衍生物米索前列醇3改用肠溶片2021/9/30282

10、.凝血障碍：引起出血原因：抑制血小板聚集注意：严重肝损害、低凝血酶原血症、VitK缺乏症忌用。术前12周停用。2021/9/30293.过敏反应： 皮疹，血管神经性水肿等 阿司匹林哮喘：花生四烯酸通过 脂氧酶合成 LTs，用肾上腺 素无效。 糖皮质激素吸入效果好。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。2021/9/3030PLA2血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强LT（A4，B4，C4，D4，E4）5-脂氧酶环加氧酶（COX)环内过氧化物TXA2血栓形成，血管收缩PGE2血管扩张，致热，致炎、痛觉增敏PGI2血管舒张，痛敏感，血小板解聚花生四烯酸PAF膜磷脂PGF2PGD22021/9

11、/30314.水杨酸反应：大量(5g以上/日)引起一般症状：头痛、头晕、耳鸣、 视、听力、恶心、呕吐严重：过度呼吸、酸碱平衡失调、精神失常处理： 1.症状明显可先减量，后再增加剂量 2.严重时，即停药，给NaHCO3 ivgtt （酸性尿：排5%；碱性尿：排85%）2021/9/3032 瑞夷(Reye)综合征：患病毒感染发热的青少年：严重肝功能+ 急性脑水肿。1、少见，但后果严重2、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者2021/9/3033第二节：苯胺类-对乙酰氨基酚(扑热息痛) 非那西丁 对乙酰氨基酚代谢物2021/9/30341.药理作用及应用：解热，镇痛：作用缓而持久aspirin抗炎作

12、用弱:(-)外周环氧酶作用弱2.不良反应:治疗量少 对胃刺激性小 大量肝损害主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。2021/9/3035布洛芬（ibuprofen,异丁苯丙酸) 解热、镇痛、抗炎略弱于乙酰水杨酸在骨膜腔浓度高主要治疗风湿、类风湿关节炎,胃肠道反应小，易于耐受。其缓释胶囊称“芬必得”2021/9/3036 吲哚美辛indomethacin(消炎痛)解热、镇痛、抗炎、较强用于急性风湿、类风湿关节炎；强直性脊椎炎、骨关节炎；恶性肿瘤引起的发热及其他难治性发热。不良反应：多，发生率3050%，停药率：20%胃肠反应、中枢症状、造血系统抑制、过敏等2021/9/3037CO

13、XCOX-1:抑制不良反应COX-2与疼痛、发热、炎症有关 高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。第五节 选择性环氧酶-2抑制剂2021/9/3038 塞来昔布（celecoxib） 抑制COX-2较抑制COX-1高出375倍尼美舒利（nimesulide) 新型NSAID，较高的选择性抑制COX-2。抗炎作用强、不良反应小 。2021/9/3039 临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。 初步显示出此类药物疗效确实、胃肠道反应较轻而且少等优点。 但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证。2021/9/3040环氧酶-2应用中所出

14、现的问题 心血管危险性 发生率与疗程有关 COX-2抑制药暂时措施： 缺血性心脏病、脑卒中禁用 心脏病危险因素、外周血管疾病慎用 建议最低有效量、短疗程2021/9/3041使用解热镇痛药应注意的问题（1）诊断不明的患者应避免使用。因为这类药物多属对症治疗，随便使用易掩盖症状而影响诊断。（2）避免长期使用。除用于风湿热及风湿性或类风湿性关节炎外，一般疗程以不超过一周为宜。 （3）老年体弱，幼儿及体温在40以上的发热病人，剂量宜小，以免高热骤降，大量出汗等而引起虚脱。儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起Reye综合征。 2021/9/3042（4）对消化道有明显的刺激作用，易诱发或加重溃疡和出血。

15、故消化道溃疡患者应避免使用或慎用。（5）本类药物之间有交叉过敏反应，对肝肾有不同程度的毒性。故肝肾功能不全者应慎用或禁用，尤其是扑热息痛可引起急性肝坏死。（6）阿司匹林、水杨酸盐、消炎痛等易透过胎盘诱发畸胎，故孕妇应禁用。2021/9/30432021/9/3044儿童发热的退热药选择问题布洛芬退热快而平稳，退热持续时间可达8小时。胃肠道刺激等不良反应明显低于阿司匹林，且易耐受，认为是安全可靠的解热镇痛药物。布洛芬可单用，也常与其他一些药物配伍以增强疗效。常用的复方锌布颗粒剂含有葡萄糖酸锌，以促进人体的新陈代谢活力布洛芬混悬液：美林，臣功再欣(锌布颗粒) 2021/9/3045对乙酰氨基酚很少引起胃肠道不良反应。因具有起效快、作用强和安全的特点，世界各国广泛推荐与使用的退热药物。两个月以上儿童可首选该药，用于退热一般不超过3天。治疗剂量一般不会引起肝肾功能损害。对乙酰氨基酚给小儿应用安全有效，是美国最广泛使用的非处方退热药。制剂：泰诺林等2021/9/3046安乃近可引起粒细胞缺乏、肾损伤和过敏反应等较为严重的不良反应。仅在急性高热且病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下，用于紧急退热。一般只用一次，以保证安全。2021/9/3047复方氨基比林又叫安痛定，该药是注射剂，是临床上最常用的一种强效退热药。氨基比林可导