战略品种质量控制课件

1、许典哲 2009年6月19日战略品种质量控制一 战略品种质量保证情况 二 药物制剂生产过程简介三 GMP简介四 药品生产企业常见违规行为 质量现场检查（验厂）六 各种制剂常见问题介绍 一 战略品种质量保证情况 战略品种：是指以贴牌、包销、统采毛利合作方式在集团内各公司进行销售的产品。 如广东长兴生产的阿司维康系列产品、山东明仁福瑞达制药生产的感冒咳嗽片、苏州中化生产的头孢克洛胶囊等。 战略品种是集团的核心品种，为此从多个方面对产品采取了有效措施保证战略品种质量。（一）企业情况查询 通过日常了解、网上查询可以初步了解到生产企业的基本情况，综合企业规模、产品质量情况、经营情况等因素进行综合评分。对

2、于规模大、知名度高、品种质量稳定的，建议可以先行合作；对于问题多、规模小、产品稳定性差的，不予合作；对于难以确认的，则必须现场考察合格后方可合作。 例如两家企业的质量公报情况 （三）包装要求 由于每种产品都有其特定性质，根据产品的性质不同选择不同的包装显得十分重要。例如中药的制剂往往容易吸潮，因此需要采用较好的防潮包装，对于需要避光保存产品，应该选择避光效果较好的包装材质。对此公司制定了战略品种包装审核标准，品种必须达到规定的要求才能引进。 目前战略品种包装方面采取的措施： 中药片剂、胶囊剂、颗粒剂多数采用了镀铝防潮袋包装形式，可以有效防止产品吸潮。烟台大洋生产的降糖宁胶囊除了采用防潮袋外还增

3、加了干燥剂，达到较好的防潮效果。其他战略品种包装较好的有：北京康蒂尼和苏州中化生产的奥美拉唑钠肠溶片都采用镀铝袋包装（避光），苏州中化生产的替米沙坦片采用铝塑铝包装（防潮）等。这些措施有效地保证了产品内在质量的稳定。（四）战略品种来货验收及拆包装养护 由于部分产品包装不透明，使得在日常养护过程中无法看到产品内部情况。对于此类品种，在每个品种首次来货时将拆开三个包装单元查看内在质量，每月的养护过程中，拆开一个包装进行查看。拆包装验收及养护使被包装掩盖的问题及时被发现，确保门店销售的药品质量符合要求。 例如在2008年拆包装养护过程中发现湖南爱生制药生产的鼻炎灵片和鼻渊片多次出现变色、裂片等现象，

4、因此将该产品淘汰，该企业也停止合作。（六）产品送检 为了确认产品质量，集团每年都会对战略品种进行送检。2008年送检了25个品种，今年5月份送检了23个品种，下半年还将安排送检。 2007年，陕西汉唐生产的补肾强身片因为送检不合格而被淘汰。二 药物制剂生产过程简介 药物剂型(dosage form)是适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，简称剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等。1、口服固体制剂生产流程图原辅料合格颗粒A 片剂袋包装半成品胶 囊素 片包衣片已内包半成品成 品B 颗粒剂胶囊填充C 胶囊剂混合、制粒颗粒分装抛光2

5、、生产设备介绍 A、制粒设备 摇摆式颗粒机 适应性较好、操作简便、动力消耗小，缺点是产品质量稳定性差、由于所用筛网容易发生破损导致产品中混有异物。B、压片设备： 常用的压片设备有ZP-19冲压片机、ZP-33冲压片机、ZP-37冲压片机、ZP-35冲高速压片机等。C、包衣设备： 糖衣机 价格低廉、动力消耗小，对环境污染较大，对操作人员的熟练程度要求较高。 高效包衣机 对环境污染较小，容易实现标准化操作，设备价格较高、动力消耗较大 。D、胶囊填充设备 全自动胶囊填充机 操作时污染较小、速度快、劳动强度小，但其对胶囊壳、颗粒要求较高。E、颗粒分装设备 全自动颗粒包装机 运行稳定可靠，可调解范围大，

6、价格低廉，操作方便。缺点是对包材有一定要求，有时密封性不好。F、内包设备 铝塑泡罩包装机、 数片机、 双铝包装机等。1、生产工艺流程图原料、矫味剂、着色剂、防腐剂等溶解灭菌、 过滤溶 液待灌装溶液灌装已内包半成品成 品外包2、生产设备介绍A、溶解设备 溶解罐 用于原、辅料、着色剂等的溶解。C、灌装设备 液体灌装机 适用于瓶装口服溶液剂、糖浆剂、煎膏剂等液体制剂的灌装。 口服液灌装机 适用于单剂量包装的口服溶液剂的灌装生产。 软膏剂指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。其中用乳剂基质制成的易于涂布的软膏剂称乳膏剂。（三）、软膏剂1、生产工艺流程图原辅料、基质溶解、混合待灌装

7、膏体灌装已灌装半成品外包成品2、生产设备介绍 膏体灌装封尾机 药物制剂的稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。 1、影响药物制剂稳定性的因素 1.1制剂因素 PH值的影响； 广义酸碱催化的影响； 溶剂的影响； 离子强度的影响； 表面活性剂的影响； 处方中辅料的影响。 （四）、药物制剂的稳定性介绍2、环境因素 温度的影响； 光线的影响； 有些药物分子受光照后分子活化而产生分解，称为光降解。氢化可的松、叶酸、维生素A、维生素B等对光线敏感。 空气中氧的影响； 金属离子的影响； 湿度和水分的影响； 3、包装材料的影响 制剂的包装对药物稳定性的影响很大。药物制剂在贮存过程中，要受到热、光、

8、水汽及空气的影响。包装设计就是要排除这些因素的干扰，保证药物制剂的稳定性。同时包装材料与药物制剂的相互作用也影响到药物制剂的稳定性。 常用的包装材料，如玻璃，理化性能稳定，但能释放碱性物质盒脱落不容性玻璃碎片。PVC、塑料容器存在透气性、透湿性、吸附性等缺点，镀铝的防潮膜袋防潮效果较好，套在铝塑板外可以起到较好的防潮效果。 三 GMP简介药品生产质量管理规范（简称）是于年在美国诞生的。实施的根本目是从人、机、料、法、环等各个方面规范操作，从而保证药品质量的合格、均一、稳定。 我国目前使用的原国家药品监督管理局在版基础之上进行修改，于公布，并于年月日起实施的。全文共分章共条。2007年下半年公布

9、了新的GMP现场检查标准。 现行主要内容简介：第二章人员 1、 GMP对于人员的基本要求有，药品生产企业应建立生产和质量管理机构 ，生产和质量管理部门负责人不得相互兼任。2、对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。 第三章 厂房与设施 1、 厂房应有防止昆虫和其它动物进入的设施； 2、洁净室（区的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施。 目前国内药品生产企业洁净区普遍采用彩钢板结构，可以达到相关要求；相当一部分企业的三十万级洁净区地面采用水磨石材质，经过卫生清洁可以保证空气中尘埃粒子数达到有关要求。 3、洁净

10、室（区）应根据生产要求提供足够的照明。 4、生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施 ；避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。 2007年4月山西云鹏制药有限公司，违反上述规定在普通片剂生产区内生产激素类药品而被药检部门收回相应的GMP证书。在考察过的企业中，北京京丰制药、哈尔滨仁皇药业等企业也有类似问题，因此逐步停止了合作关系。 第四章 设 备 与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品；与设备连接的主要固定管道应标明管内物料

11、名称、流向。用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，应有明显的合格标志，并定期校验。 在2006年8月对杨凌无为制药有限公司的现场考察规程中曾经发现该企业多台检验设备未及时进行校验。 第五章 物 料 药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准；药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过3年；药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用。 第六章 卫生 1、药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。 2、洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗

12、粒性物质。 3、进入洁净室（区的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。 4、传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。 第七章 验证 1、药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 2、产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。 3、当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 第八章 文件 本章规定了药品生产企业的有关生产管理、质量管理和各项制度和记录 ，产品生产管理文件，产品质量管理文件 的具体文件内容要求制定要求。 第九章 生产管理 1、生产工艺

13、规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。 2、每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。批生产记录保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辩认。 3、在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。 4、每批药品均应编制生产批号。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。 附：批号划分原则 无菌药品 （1）大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。 （2）粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。 （3）冻干粉针以剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品

14、为一批。 非无菌药品 （1）固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。 （2）液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。 原料药 （1）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。 （2）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。 中药制剂 （1）固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。 （2）液体制剂、膏

15、滋、浸膏、流浸膏等以灌装（封）前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。 第十章 质量管理 1、 药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。 2、质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。 第十一章 产品销售与收回 因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。 从1996年8月26日相关部门颁发第一张GMP证书开始，到目前所有药品制剂生产企业都必须符合GMP要求，通过GMP认证。 目前，GMP的修改工作正在进行，新标准参照了欧盟GMP相关标准，在硬件标准的要求上改动并不大

16、，关键是软件和管理方法上有较大幅度的改变。改动涉及了很多条款，尤其在安全性和质量保障、风险评估上改动很大，软件上的安全性、质量保障的标准上都有大幅度提高。 三 药品生产企业常见违规行为 回收药是企业销售出去后又退回或收回的产品，另外企业也有一些未能及时销售出去的成品。按照GMP的要求，这一部分产品应当销毁，但目前国内一些制药企业，在收回药品后并没有按照规定销毁，而是采用更换包装并更换批号、取出内容物混入正常产品中重新加工，这种做法属于严重的违法行为。 江苏昆山双鹤就因将复方氨酚烷胺片重新包装、更改批号而被药监部门处罚；2006年在对海南海神同洲制药有限公司进行现场考察时，也曾经发现过这种问题。

17、（一）、回收药 药品生产中不按照规定处方足额投料被称为低限投料。 在西药制剂生产过程中，因为主药一般需要进行含量测定，因此企业多数采取在质量标准许可的范围内降低单位产品（如每片 每粒）中的主要含量，以提高产量降低成本。但对于消费者来讲，药品的疗效也相应降低。 中药生产时，因为质量标准往往只有定性鉴定。而在生产往往时只需半数投料甚至更低，定性鉴别也会合格，因此个别企业减少药材投料量，对药品疗效造成巨大影响。 因为检测方法的问题，一些辅料会影响产品的含量测定，如前面例举的血塞通片生产时所用的蔗糖，这也是个别企业违规操作所用的手段。（二）、低限投料 药品的生产工艺过程是不能擅自更改的，如果更改必须进

18、行验证，并报药监部门批准。 但有些中药企业采取药材直接打粉（丸剂以外的中药制剂多数需要用水或酒精对药材进行提取制取浸膏）代替浸膏，这种做法使大量无效成分进入药品中，而有效成分含量不足。 （三）、更改工艺过程 药品生产过程中对生产用原辅料、包材、工艺用水、环境等多方面有着严格的要求，但一些企业往往在生产过程中降低相关标准。 如 糖衣片生产过程中包糖衣工序，溶糖所用的工艺用水应用纯化水，个别企业代之以饮用水，使药品中的杂质增多，极易引起微生物限度不合格等质量问题。 生产结束后卫生清洁不彻底、工作现场温湿度达不到相关要求等现象更为普遍。（四）、降低相关要求 前面提到的山西云鹏制药有限公司，违反规定在

19、普通片剂生产区内生产激素类药品而被药检部门收回相应的GMP证书，即属于违规生产。 近日对北京京丰制药有限公司现场考察时也曾发现，企业在头孢菌素类专用生产线上生产盐酸环丙沙星胶囊（非头孢菌素类品种）。（五）、违反相关规定组织生产“齐二药”事件 “齐二药”事件产生的主要原因有： 1、质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。该厂在采购生产所需要的溶剂丙二醇时，质管部门没有和业务部门认真审核供应商的相关资质，采购人员也没有认真把关，导致企业从非法渠道采购了化工原料甘二醇； 2、药品生产所用的物料，应符合药品标准（没有药用标准的应符合食用标准)。从非法渠道购进物料丙二醇，其质量根本达

20、不到丙二醇的相关要求，却被应用于生产之中，致使成品质量不合格。（六）、违反GMP规定的相关案例分析 3、对从事药品生产的各级人员应按本规范（GMP）要求进行培训和考核。而该企业的化验人员却不会分析红外图谱，导致在检验过程中无法正确判断质量是否合格，从而出具错误的报告单。 正是这一连串的违规操作，使得不合格物料一路畅通无阻地应用到生产中，使得成品质量无法达到要求，直接造成13人死亡，给社会造成巨大危害。 飞行检查缺陷项目： 1、质量管理部门负责人未具有医药相关专业，并且，医药生产及质量管理的实践经验不够（0501）； 2、从事药品生产、质量管理等有关人员按GMP规范培训的效果较差（0701） 3

21、、综合制剂车间内部分地面不够光滑平整，如：制粒干燥一室、二室地面（1101）； 4、中药材提取、浓缩厂房面积偏小，与生产规模不相适应；未见有中药炮制的场所及相应设备（1202）； 5、综合制剂车间内防火箱及部分配电箱不密封，有明显的漏气现象（1601*） “广西纯正堂制药厂”片剂GMP证书被吊销 6、中药材的筛选、粉碎等操作工序的除尘、排风效果欠佳（2304）； 7、部分生产和检验用仪器、仪表未能定期检定，如：天平（3501）； 8、生产设备状态标识内容不完整，如：箱式沸腾干燥机等（3601）； 9、不合格的物料没有明显的识别标志，如：穿心莲栀子混合粉未标批号（4202*）； 10、部分文件可

22、操作性不强、技术上欠合理，如：维C银翘片工艺规程粉碎度规定（6501）； 11、没有认真全面客观的进行物料平衡检查（6701）； 12、维C银翘片20061002批生产记录不完整，如：缺原辅料报告、生产指令等（6801）； 13、维C银翘片20061107批有任意涂改现象（6802*）； 14、制粒干燥室防尘产生和扩散的措施有效性较差（7002）； 15、部分生产批记录未能按规定的职责和权限进行审核，如：玉叶清火片20051101、20051201、20051202等（7505*）； 16、销售记录内容不完整，如：缺规格、收货单位地址等（7701）； 17、企业定期组织自检的效果较差（8301

23、）； 2008年上半年全国药监部门共收回19张药品生产质量管理规范(GMP)证书。 四 质量现场检查（验厂） 作为最靠近消费者的零售企业，实际上承担了为顾客选择产品并承担风险的责任。 商家要为顾客把关，这样消费者是相信了商家，才去购物的。 供应商选择是供应商管理的起点，优秀的供应商是零售企业的重要资源，它对零售企业的成长具有重大影响。因此，零售企业无不对供应商选择格外重视。沃尔玛对供应商的选择甚于对商品的选择，选择了合适的供应商，才有可能采购到合适的商品，没有好的供应商，一切都无从谈起。要想成为沃尔玛的供应商，企业必须满足以下条件： 所提供的商品必须质量优良，符合政府的各项要求和标准 所提供的

24、商品价格必须是市场最低价 文化认同 必须提供全部的企业及商品资料 首次洽谈或新品必须带样品 有销售记录的增值税发票复印件 能够满足大批量订单的需求，连续三次不能满足取消合作 沃尔玛选择供应商的周期一般是3-6个月。通常是搜集信息，如有进一步意向，会去工厂考察生产流程、质量控制、管理环节等，然后下一个小单位进行试行生产，如考察合格（商品考核、生产过程考核、质量保证体系考核、企业考核），才会进行大单采购。在正式下单后，采办人员将继续负责跟单，整套流程就基本结束了。 自2006年6月开始，公司对集团贴牌、包销等战略品种进行现场质量考察（验厂）。2006年6月至2009年5月共现场考察生产企业207家

25、，其中有33家考察不合格，占被考察企业总数的15.9%。验厂过程中发现的主要问题 1、一些企业规模较小。企业处于微利或亏损状态，企业自身发展潜力有限，难以和我公司长期合作下去，合作风险较大。 如太原世乐药业有限公司、湖南乐邦制药有限公司企业规模均较小难以维持和发展。 2、部分企业质量意识缺乏、生产工艺不成熟，产品质量难以得到根本保证。企业在生产过程操作中随意性较大，致使产品质量无法得到保证，又因为质量意识淡漠，往往从企业自身的眼前利益考虑，使得质量处于边缘状态甚至是不合格的产品流向市场。 如: 长春海外制药集团有限公司2006年以来国家级各省级药监部门公报不合格的产品多达13批，其中四川省20

26、06年下半年就一次性公报9个批次质量不合格。 石家庄市华新制药厂供应我公司的贴牌品种格列吡嗪片，首批供货（070101批）就出现严重质量问题（素片硬度极差），导致整批产品退货返工。 3、 部分企业缺乏诚信，在供应商及生产企业提供各种资料时经常有伪造公章、批件、资料等现象，严重的干扰了我公司的正常运作。 如：长春经开药业有限公司、太原世乐药业有限公司在办理首营企业时提供盖有假公章的资料。 杨凌东科麦迪森制药有限公司办理胃复宁胶囊的首营品种时提供虚假的包装、说明书备案资料。 4、产品包装较差。 一方面，外包装材质较差，小盒开胶、标签脱落、说明书纸质较差、包装大而空等现象普遍存在，在运输途中经常造成

27、包装破损，带来不必要的损失； 另一方面，药品内包装较差， 如PVC较薄、缺少防潮袋或防潮袋材质较差、液体药品缺少封口垫，造成药品质量不稳定，经常出现性状、水分、差异、菌检等项目不合格；再者，各企业包装上喷码（打码）时所用设备普遍较差，经常出现批号、生产日期、有效期不清晰或脱落，或者在门店中经过一段时间后完全消失。 5、产品内在质量不容乐观。药品的质量在检测时往往通过定性和定量指标来表示，药品质量在检测时只有合格与不合格之分而没有优劣差别，但药品在服用后的疗效方面存在很大差异。药品的质量标准往往无法反应药品的疗效，中成药方面尤为突出，在早些年批准的中成药质量标准经常只有性状、差异等方面的检测。这

28、些标准上的缺陷给某些企业留下了可乘之机，这些企业的产品可能价格很低，化验时质量也没有问题， 但其疗效却无法保证。 如：江西汪氏药业有限公司的羚羊感冒胶囊，羚羊角投料量难以保证，因此被淘汰。 6、硬件设施落后，直接影响产品质量。如口服固体制剂生产时，传统的制粒设备采用摇摆式颗粒机，导致成品中经常混有铁屑甚至是铁丝等异物，对患者的人身安全造成巨大威胁。 如：长春晨光药业有限责任公司生产的安神胶囊中就曾经发现过金属物。 国产设备材质、设计等方面存在问题较多，经常出现生锈、不易清洁、产品质量不稳定等问题，导致成品质量难以得到保证。 7、卫生状况普遍较差。 有国外专家评价中国的药品生产企业卫生状况时说，对于中国制药企业的卫生无论怎样严格要求都不过分。很少有企业能按照批次及时进行卫生清洁，多数企业在某一品种结束后再进行彻底清洁，也有个别企业在连续生产不同品种时根本不进行卫生清洁，其产品质量也就可想而知了。 8、企业设备能力、生产能力与实际需要不相符。多数生产企业在GMP改造时把生产能力设计的较高， 但实际生产中常常开工不足，致使产品固定摊耗成本居高不下。 部分企业缺少生产所必需的设备或条件，经常采取委托加工方式进行生产，虽然符合国家有关规定，但因为缺乏相应的监控措施和手段，产品质量量无法得到切实保证，这种现象在广东省的中药生产企业中尤为普遍。 六 各种制剂常见问题介绍（一）片剂 1、裂片 裂