新型抗心律失现状与评价(2)课件

1、新型抗心律失常现状与评价苏州大学附属一院 蒋文平2012年5月1.历来应用的AAD的共性 离子通道阻滞剂 抗心律失常与促心律失常并存 多带负性肌力作用 缺乏选择性，既作用于心房也作用于心室 不完全有效，主要用于心律失常急性发作，远期防治 疗效差、不良反应多2.新AAD(1)20年来开发了不少新药，但批准应用于临床的不多(2)Ibutilide静注，AF复律药物 Ikr阻滞剂、诱发TdP有一定发生率(3)Dofetilide口服，用于维持窦律，也能减少室早 Ikr阻滞剂，也能诱发TdP，肾功能不全限制应用(4)二者为同类药物，对心功能不全、心肌缺血者耐受性差， 应用前景没有超过已有的AAD3.新

2、型AAD，新开发已用于临床(1)多通道阻滞剂，如dronedarone(2)房选择性离子通道阻滞剂，如vernakalant(3)起搏电流(If)抑制剂，Ivabradine(4)晚钠电流(INaL)抑制剂：如Ranolazine(5)腺苷A1受体激动剂：如Tecadenoson(6)ATP敏感钾通道开放剂，如Nicorandil4.决奈达隆(dronedarone)(1)同类药物 (3)药动学 口服制剂，肝脏首过经CYP3A4代谢，代谢产物为 N-去丁酰衍生物(SQ35021A)，电生理活性远低于母药 (1/3-1/10) 临床试验推荐剂量400mg Bid，稳态血浓度60-150ng/ml

3、 稳态清除半衰期13-24hr dronedarone不抑制CYP2C9或2C19,因此与warfarin无 相互作用 dronedarone分子中添加甲磺胺基团，减少脂溶性，体 内蓄积减少，因此不需负荷量 (4)应用指征 2009年3月美国FDA批准用于AF治疗 在AF复律上与安慰剂相似 欧洲(ESC)和美国(ACCF/AHA/HRS)指南推荐用于 AF复律后维持窦律 DIONYSOS试验， dronedarone与amiodarone头 对头对比维持窦律不及amiodarone(58% vs 37%)AF维持窦律的药物选择(2010年ESC AF治疗指南) 轻微或无心脏病 明确器质性心脏病

4、 预防重构的上游治疗？ 治疗基础疾病 ACEI/ARB/他汀 预防重构的上游治疗？ACEI/ARB/他汀 适当地阻滞治疗 适当地阻滞治疗 HT CAD CHF LVH(-) LVH(+) 稳定性 不稳定NYHA NYHA / NYHA / 决奈达隆 决奈达隆 决奈达隆 决奈达隆 氟卡尼 普罗帕酮 胺碘酮 索他洛尔 胺碘酮 胺碘酮(5)安全性 不含碘，无与碘相关的不良反应，ATHENA试验表明 甲减/甲亢都与安慰剂相同，也无肺纤维化的病例 心外不良反应、顺从性远优于胺碘酮 ANDROMEDA试验表明心衰心功能-级者应用 dronedarone的死亡率增加(相对危险2.13 95%Cl， 1.07

5、-4.25，p0.027) dronedarone应用肌酐浓度有所上升，此为肾小管 分泌减少，并非GFR下降 FDA警告，已发生AF者应停用dronedarone(不用于 AF控制心率) 5.维纳卡兰(Vernakalant)(1)电生理作用 心房选择性多通道阻滞剂，用于AF复律 它有静脉和口服制剂，都在接受临床试验，但静脉制 剂FDA已批准 延长心房复极主要阻滞Ikur所致，也阻滞INa 、 Ito 阻滞Ikr、Iks的作用小(3)有效性和安全性 纠治新发AF(7天)，有效转复率61%vs安慰剂 5%(p0.0001)，转复时间在8min左右 最常见的不良反应有味觉异常、打喷嚏、感觉异常、恶

6、心、 低血压，都不影响用药 有QT延长，但无室律失常 治疗组中有3例TdP，但2例发生在用药后15天，1例在相继 应用ibutilide之后，因此不能说明它有诱发室律失常的病例 口服Vernakalant有效地维持窦律，但需等待3期临床试验 的结果 室律失常治疗尚无临床资料，按理是无效的6.雷诺嗪(Ranolazine)(1)抗心律失常作用 FDA批准用作抗心绞痛药物 实验和临床研究表明：抗房性、室性心律失常都有作用 可抑制ACS、LQTS、HF、缺血和再灌注的室律失常 也能有效地抑制AT和AF，顿服能安全有效地中止AF(3)抗心律失常机制 心肌缺血损伤、心衰都使INaL加大 INaL加大增加

7、Na+内流，激活NCX，增加细胞内Ca2+， 引发Ca2+瞬变，瞬间肌浆网释放Ca2+ ，造成瞬间内向电流 (Na+内流)，此即DAD触发活性 因此INaL加大是病理性的，雷诺嗪为INaL的阻滞剂，因此 具抗心律失常作用(3)药动学 口服生物利用度不稳定，首过肝肠代谢主要经CYP3A4， 较少经CYP2D6，清除半衰期7hr 推荐剂量500-1000mg Bid 不能与强CYP3A4抑制剂(酮康唑)联用，与中强度3A4抑制 剂联用(diltiazem)也要减少雷诺嗪剂量 (4)d-Sotalol致使犬浦氏纤维生成EAD，被Ranolazine消除 (Cirulation 2004:110:90

8、4-910)(5)NSTEMI-ACS患者应用雷诺嗪750mg-1000mg Bid，明显降低VT发生率(p0.001) (Circulation 2007:116:1674-1652)(6)抗心律失常作用 MERLIN-TIMI 36试验 入围6560例 NSTE-ACS，1000mg Bid/天 死亡一级终点和缺血事件再发均无改善 但在头7天的连续心电监护上显著降低非持续性VT 和室上速，也减少新发AF 5例LQT3，应用Ranolazine缩短QTc 263ms，也 能改善其他LQTS 因此有抗心律失常作用(7)抗AF治疗 采用pill-in-the pocket方法，中止院外阵发性AF

9、 单剂2000mg口服，有效转复律接近80%，可用于结构 性心脏病，无明显的不良反应 它优于IC类AAD 评价它的有效性和安全性尚需多中心的临床试验 (Heart Rhythm 2011:8:1281-1290)(2)药动学 口服5mg Bid，增量到7.5mg Bid，当静息心率60次/分的稳定性心绞痛(欧洲) BEAUTIFUL试验表明随即机双盲10917缺血性心脏 病与安慰剂对比 CV死亡或AMI、HF的一级终点无差别 致死与非致死性MI和血运重建二级终点明显减少 减慢窦率62次/分，用于不适当的窦速 可与阻滞剂联用，或用于阻滞剂禁用者 作用强度是剂量和心率依赖8.Nicorandil(

10、1)电生理作用 硝酸盐衍生物，激活ATP依赖钾通道 Nicorandil作为有机硝酸盐，它是NO的供体，激活 鸟苷酸环化酶，增加细胞cGMP，扩张血管平滑肌 激活ATP-K通道，增加钾外流，造成膜过极化，抑制 ICaL，扩张小动脉 也能逆转延长的动作电位，缩短QT间期，用于LQTS (先天或获得性)引起的促心律失常(2)药动学 肠道吸收快，生物利用度75%左右，达峰时间 0.5-1hr 主要肝内代谢和肾排出，消除半衰期1hr，但老 年人和肝肾功能受损者不需调整剂量(3)临床应用 现批准用于稳定性心绞痛 10-20mg Bid 头痛者5mg Bid 递减 用于LQTS 促心律失常仅个例报告(4)

11、不良反应 头痛10% 眩晕，潮红，无力 与PED-5抑制剂不能合用，以免低血压反应9.A1受体激动剂(腺苷和Tecadenoson)(1)电生理作用 激活A1受体，中止PSVT 激活Gi偶联A1受体(SAN、AVN)，产生负性向时和 负性传导作用 激活腺苷敏感外向钾流(IkAdo)(分布于心房肌)产生心房 肌过极化和缩短不应期，引发AF 抑制腺苷环化酶，降低cAMP介导的钙内流(经ICaL)， 产生负性肌力作用 激活A2a、A2b、A3受体亚型，产生不良反应 分布于血管平滑肌，引起血管扩张、血压下降 产生潮红(18%)、呼吸困难(12%)、胸痛(7%) (2)药动学 腺苷静脉注射剂6-12mg

12、 bolus给药，半衰期10秒 很快被红细胞、血管内皮细胞摄取 Tecadenson口服，二室分布模型、半衰期比 腺苷长，20-30min(3)临床应用 快速中止阵发性室上速 TEMPEST的3期临床试验，多中心安慰剂对照，室上 速转复率73.5%(安慰剂6.7%)，潮红4%、呼吸困难 2.6%、胸痛3% AF心率控制已完成二期临床试验，提示可用于短期 心率控制(4)注意事项 不转复AFL、AF、VT 腺苷诱发AF 15%，但短时间内恢复窦律，可能与腺苷弹丸 给药有关，Tecadenoson诱发AF较少 不与双密达莫(潘生丁)联用，减少腺苷摄取，加强腺苷作用， 产生低血压 地高辛，Verapamil协同腺苷作用，增加窦缓和AVB LQT者，腺苷可诱发TdP10