院内耐多药革兰阴性菌感染治疗的相关临床问题课件

1、 院内耐多药革兰阴性菌感染治疗的相关临床问题 温州医学院附属第一医院浙江省立温州第一医院重症医学科 林锡芳内 容院内耐多药革兰阴性菌感染现状非发酵菌治疗相关问题 铜绿假单胞菌 不动杆菌感染时间依赖性抗生素的最新用法 两步点滴法Bad Bugs: ESKAPEEnterococcus faecium;Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter 4我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代！革兰阴性杆菌依然是乱世魔王耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高致病性较强，常成为直接致死原因耐药形式多样，变化频繁

2、PDR/XDR，让一些感染真的无药可救7Percentage of non-fermenters in Gram-negative bacilli in Shanghai hospitals(Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444)1460163212151171136916612028302832753005524256564818581956656616YearNo of strains2008 CHINET4130株铜绿假单胞菌耐药率（%）对多数测试药的耐药率在1532。碳青霉烯类耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分

3、别为25、30内 容院内耐多药革兰阴性菌感染现状非发酵菌治疗相关问题 铜绿假单胞菌 不动杆菌感染时间依赖性抗生素的最新用法 两步点滴法铜绿假单胞菌所致感染治疗反应率低与其他耐药菌株相比，铜绿假单胞菌临床反应率仅为25%Osmon s et al. Chest 2004;125:607-16. 初始治疗临床反应率(%) MRSA 铜绿假单胞菌 N=148N=49P 0.001一旦获得血培养结果，证实是MSSA.MRSA,铜绿假单胞菌所致感染后。在48小时内即开始接受治疗一项回顾性对照研究，旨在评估自2001至2002年期间，314例经血培养证实由金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌感染所致感染与死亡率的

4、相关性铜绿假单胞菌所致感染临床治疗无反应时死亡率高达42%Osmon s et al. Chest 2004;125:607-16. 院内死亡率(%) N=13P = 0.043N=36临床治疗反应组 临床治疗无反应组 临床治疗反应率：通过评价治疗开始48小时后患者血压，体温及FIO2,白细胞计数等指标改善情况得出，停升压药或体温降低1摄氏度或体温低于38.3摄氏度；并且满足下列2项标准：FIO2至少减少10%；白细胞计数降低25%或小于10000/uL多重耐药（MDR）铜绿逐年增加Stable Antimicrobial Susceptibility Rates for Clinical I

5、solates of Pseudomonas aeruginosa from the 2001-2003 Tracking Resistance in the United States Today Surveillance Sudies Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S8998本次试验中MDR：对3类（内酰胺类、喹诺酮类和氨基糖苷类）及3类以上抗生素同时耐药的菌株。铜绿假单胞菌肺部感染抗生素治疗目标Rapid reduction in organism burdenSuppression of amplification of less-susc

6、eptible organism subpopulations经验性单药治疗铜绿假单胞菌所致感染累计死亡率更高5 10 15 20 25 30 35 20 40 60 80 1000 累计死亡率(%) Chamot et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: 2756-64收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异铜绿假单胞菌感染后天数 不恰当的经验治疗恰当的经验性单药治疗恰当的经验联合用药治疗P= 0.01PathogensCombination Antibiotic

7、 TherapyPseudomonas aeruginosaAntipseudomonal cephalosporin (cefepime, ceftazidime) orAntipseudomonal carbepenem(美罗培南,亚胺培南、帕尼培南) or-Lactam/-lactamase inhibitor (piperacillintazobactam) plusAntipseudomonal fluoroquinolone (ciprofloxacin or levofloxacin) orAminoglycoside (amikacin, gentamicin, or tobr

8、amycin)Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia (2005)经验性联合抗铜绿假单胞菌的治疗风险比更低治疗方案风险比95% CIP 值经验性治疗 恰当的联合治疗1.0 恰当的单药治疗3.71.0-14.10.05 不恰当的治疗5.01.2-20.40.02Chamot et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: 2756-64收集自1988年

9、-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿感染死亡率Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927联合治疗比单药疗效好1，治愈率高；2，细菌清除率高；3，死亡率降低；4，住院时间缩短住院费用降低；对铜绿假单胞菌的理想AUC/MIC则应达到

10、100以上；不同抗菌药物作用机制不同；抗生素后效应（Postantibiotic effect)临床治疗的不足：药物剂量不足临床治疗的不足：生物被膜生成生物被膜(Biofilm):细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式，由下列结构共同形成的膜样结构1由胞外多糖复合物(藻酸盐) 鞭毛IV型菌毛Five stages of biofilm development in Pseudomonas aeruginosa. Each number in the graphic represents the number of the corresponding photomicrograph of an

11、actual P. aeruginosa biofilmGraphic and photos by Peg Dirckx and David Davies. 李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.铜绿假单胞菌耐药机制与生物被膜的关系1胞外多糖复合物(藻酸盐) 阻止/妨碍抗生素渗入生物被膜,致细菌周围药物浓度较低,达不到有效杀菌浓度含有较高浓度,使抗生素无法作用于菌体的降解酶免受抗菌药物破坏,成为亚休眠状态,导致反复感染,难以治愈在BF的保护下易开启突变耐药基因,成为难以治疗的多重耐药菌株生物被膜铜绿假单胞菌李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-1

12、92.Wozniak DJ et al. Chest. 2004;125:62s-69s.Davey ME et al. Mol. Biotechnol. 2000;64:847-867.铜绿假单胞菌通过蹭行运动聚集，形成生物被膜3鞭毛和型菌毛可形成蹭行运动，有助于细菌黏附于宿主细胞并形成集落2大量研究表明，铜绿假单胞菌感染死亡率跟延迟治疗正相关；除了抗生素选择的合理性，抗生素的剂量等因素外，延迟治疗的时机也是重要因素。临床治疗的不足：治疗时机早期经验覆盖铜绿假单胞菌所致感染可有效降低死亡率Kaplan-Meier 死亡率(%)Chamot et al. Antimicrob Agents C

13、hemother. 2003;47: 2756-64收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异16/11529/98经验性抗铜绿假单胞菌治疗目标性抗铜绿假单胞菌治疗延迟治疗铜绿假单胞菌所致感染可导致患者死亡率上升 确诊后72小时开始治疗的患者死亡率高达44%Thomas P.et al ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-530-天死亡率(%) 72小时 临床治疗的过度：疗程过长单药治疗，疗效不佳，延长疗程，容易产生耐药菌；疗效判断过分依赖非定

14、量细菌培养结果。由于绿脓杆菌是呼吸道定植菌，建议定量培养；临床症状 痰量、颜色变化； 发热与否； 一般情况是否改善； 需作为疗效判断的重要指标。绿脓杆菌是常见的呼吸道定植菌。患有慢性疾病的老年人，绿脓杆菌常规定植。因此，判断是否绿脓杆菌肺部感染需根据半定量或者定量培养及临床症状判断感染与定植；临床治疗的过度：感染、定植混淆内 容院内耐多药革兰阴性菌感染现状非发酵菌治疗相关问题 铜绿假单胞菌 不动杆菌感染时间依赖性抗生素的最新用法 两步点滴法ATS2005: 不动杆菌HAP的常规治疗方案最有效的药物是碳青霉烯，舒巴坦，粘菌素和多粘菌素鲍曼不动杆菌治疗选择舒巴坦（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦

15、）碳青霉烯类氨基糖苷类氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）甘氨酰环素（替加环素）多粘菌素、粘菌素抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌头孢菌素类耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的联合治疗AAC, 2007，51美平+氨苄西林-舒巴坦美平+氨苄西林-舒巴坦碳青霉烯+舒巴坦：治疗耐碳青霉烯鲍曼不动感染多项研究报告体外有协同作用有治疗成功的临床病例报告对于感染多药耐药鲍曼不动杆菌的重症病人，使用碳青霉烯-舒巴坦的联合治疗 Pharmacotherapy. 2007 Nov; 27(11): 1506-11.美罗培南舒巴坦联合对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌有协同效应Diagn Microbiol

16、 Infect Dis. 2005: 52 :3173222008年最新推荐：基于耐药的抗生素选择Nicasio,AM et al. pharmacother 2008; 28: 235-49 耐药时代，美平已是临床的一线选择内 容院内耐多药革兰阴性菌感染现状非发酵菌治疗相关问题 铜绿假单胞菌 不动杆菌感染时间依赖性抗生素的最新用法 两步点滴法404050%, 60%更好Cmax/MIC 8-10 AUC/MIC 2563(GPC) 100125(GNB)减少耐药性产生 Cmax/MIC 10 AUC/MIC 100(GNB) 30(GPC)抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC

17、）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 倍MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素42A. 增加给药剂量药物浓度MIC0.1101001000101224204816时间（小时）单倍剂量 (g)2倍剂量(g)通过增加每次给药量可增加%TMIC效果费用比上-不是首先推荐的方法。-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC增加有限。 43MICB. 增加每天给药次数以PK/PD理论为指导的碳青霉烯的最佳给药方案，即以获得较大Time ab

18、ove MIC比值为目标，推荐分3次进行给药MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊药事2003.5vol.45No 8 森田邦彦增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.延长点滴时间或持续给药MIC024680.11.010.0100.0Concentration(mcg/mL)Time (h)Rapid

19、 Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)Meropenem 500 mg Administered as a 0.5-Hour or 3-Hour InfusionMICMIC对VAP3h ivg+的药效学 使用2g q8h，点滴3小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所致感染，血清药物浓度超过MIC16mg/L的时间可以到60%,即TMIC%=60%Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者

20、MIC=16mg/L%TMIC2g, q8h,点滴3h 57.89% 24.26%, 改变给药方法-克服细菌耐药的限制不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果抗菌药用法累积有效（杀菌）指数(%) 清除率 (%)30分钟输注延长输注*头孢吡肟 1g q8h67.171.2+ 4.1头孢吡肟 2g q8h74.479.2+ 4.8亚胺培南 1g q8h69.372.0+ 2.7美罗培南 1g q8h77.183.8+6.7美罗培南 2g q8h84.188.1+ 4.0哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8h56.480.7+ 24.3哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h72.48

21、1.3+ 8.9亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注4小时，杀菌目标，碳青霉烯= 40% fTMIC ，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦= 50% fTMIC 5000 个Monte Carlo 模型与180 例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438 时间依赖性抗生素的最新用法 两步点滴法时间依赖性抗生素在重症感染患者的使用方法：每6-8小时用药一次；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8美平第1步一部分按常速给药(0.5h)减缓点滴的速度第2步剩下的部分缓慢给药不同剂量和输注方法的药时曲线在MIC=2，4，8 g/ml 时，分别应用美平0.5g Q8h、1g Q8h、2g Q8h治疗绿脓杆菌感染， OTIT 比TIT 和 PIT更有可能达成%TMIC 、Cmax和缩短TmaxJ Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8OTIT：两步点滴法 PIT： 延长输注法 TIT ：传统输注法 不同剂量和输注方法的PK/PD参数J Infect